重點(diǎn)
- 將全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 與分子數(shù)量性狀位點(diǎn) (xQTL)（包括背景依賴性 (cd)-xQTL）跨多個(gè)組學(xué)水平相結(jié)合，有助于揭示 GWAS 信號背后的假定因果基因、相關(guān)細(xì)胞類型和優(yōu)先基因的可能遺傳調(diào)控機(jī)制。
- 通過將調(diào)控元件中精細(xì)映射的 GWAS 變體與其靶基因連接起來，高分辨率增強(qiáng)子-基因連接圖譜可用于基因優(yōu)先排序。
- 將 GWAS 數(shù)據(jù)與生物網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合有助于識別疾病相關(guān)基因，甚至是那些 GWAS 信號較弱的基因。
- 利用 GWAS 研究結(jié)果、擾動誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄組圖譜和生物網(wǎng)絡(luò)的綜合方法對于藥物再利用具有巨大的潛力。
摘要
背景
全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)確定了許多與人類特征和疾病相關(guān)的遺傳位點(diǎn)。然而，查明因果基因仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，這阻礙了 GWAS 研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為生物學(xué)見解和醫(yī)學(xué)應(yīng)用。
綜述內(nèi)容
作者們深入概述了用于對 GWAS 位點(diǎn)基因進(jìn)行優(yōu)先排序的方法和技術(shù)，包括：
(A) 基于基因的關(guān)聯(lián)測試：常見做法是使用 GWAS 匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，并輔以參考樣本的 LD 信息
(B) 將 GWAS 變異與目標(biāo)聯(lián)系起來通過增強(qiáng)子-基因連接圖： 如染色體構(gòu)象捕獲技術(shù)，通過表觀基因組特征之間的關(guān)聯(lián)推斷染色質(zhì)相互作用，接觸活動模型，基于 CRISPRi 的增強(qiáng)子篩選
(C) GWAS 和分子數(shù)量性狀位點(diǎn) (xQTL) 數(shù)據(jù)的綜合分析：表達(dá)QTL（eQTL）、DNA甲基化QTL（mQTL） 、剪接 QTL (sQTL)、染色質(zhì)可及性 QTL (caQTL) 和蛋白質(zhì)豐度 QTL (pQTL)。 方法可大致分為三類：全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)研究 (TWAS)、共定位分析和孟德爾隨機(jī)化 (MR)。
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(D) 基于網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)先級來確定基因：彼此相互作用的基因或蛋白質(zhì)通常參與相似的細(xì)胞功能并有助于相關(guān)的生物體特征。 方法分類：基于相似性，基于傳播的，
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作者們還概述了生成上下文相關(guān) xQTL 數(shù)據(jù)的策略及其在基因優(yōu)先級排序中的應(yīng)用。作者們進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了基因優(yōu)先排序在藥物再利用中的潛力。最后，作者們討論了該領(lǐng)域未來的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。
作者們提出未來需要解決的問題
如何提高基因優(yōu)先排序方法的精度來區(qū)分因果基因和共調(diào)控基因？
在對基因優(yōu)先排序方法進(jìn)行基準(zhǔn)測試時(shí)，如何準(zhǔn)確定義正（因果）和負(fù)（非因果）基因？
如何將 GWAS 與來自不同組學(xué)層、組織、細(xì)胞類型甚至細(xì)胞狀態(tài)的 xQTL 整合起來進(jìn)行聯(lián)合分析？
可以采用哪些策略來研究某些分子表型（例如 RNA 剪接和蛋白質(zhì)豐度）尚未得到充分探索的 cd-xQTL？
可以使用什么方法來識別 GWAS 位點(diǎn)下的假定因果基因，其中遺傳變異對性狀的影響是由分子表型的時(shí)空依賴性遺傳調(diào)控介導(dǎo)的？
如何有效整合不同類型的生物網(wǎng)絡(luò)，得出組合的、具有代表性的網(wǎng)絡(luò)，用于基于網(wǎng)絡(luò)的基因優(yōu)先排序？
如何利用基因優(yōu)先級數(shù)據(jù)和相關(guān)信息來預(yù)測藥物靶標(biāo)在臨床試驗(yàn)中的成功率？
如何利用藥物靶基因和非預(yù)期表型之間的關(guān)聯(lián)來預(yù)測和管理不良事件的風(fēng)險(xiǎn)？
自己感興趣的細(xì)節(jié)
TWAS 的概念通常是指將轉(zhuǎn)錄組中基因的表達(dá)水平與感興趣的性狀關(guān)聯(lián)起來的分析。在基因優(yōu)先排序的背景下，它特指將遺傳預(yù)測的基因表達(dá)水平與性狀聯(lián)系起來的分析
在基因優(yōu)先排序的背景下，它特指將遺傳預(yù)測的基因表達(dá)水平與性狀聯(lián)系起來的分析。共定位方法中包括監(jiān)管性狀一致性（RTC）方法。
共定位的一項(xiàng)挑戰(zhàn)是共同調(diào)控，其中多個(gè)基因或分子表型相互關(guān)聯(lián)，因?yàn)樗鼈兪艿较嗤虿煌嚓P(guān)的因果變異的調(diào)控。這可能導(dǎo)致基因?qū)π誀畹南嚓P(guān)影響，從而很難查明假定的因果基因。
多性狀 COLOC (MOLOC) 是 COLOC 的擴(kuò)展，它可以同時(shí)將 GWAS 摘要數(shù)據(jù)與來自多個(gè)組學(xué)層的 xQTL 數(shù)據(jù)整合，以揭示由于共享因果變異而使 GWAS 信號與一個(gè)或多個(gè) xQTL 信號共定位的位點(diǎn)
通過 GWAS 識別的大多數(shù)變異都是非編碼的，不一定調(diào)節(jié)最近的基因。 例如，增強(qiáng)子區(qū)域的變體通過與啟動子處的轉(zhuǎn)錄機(jī)制相互作用來調(diào)節(jié)基因表達(dá)，可以在距靶基因不同距離處發(fā)現(xiàn)
通過評估成對 cCRE 之間染色質(zhì)可及性或活性的相關(guān)性，可以利用表觀基因組特征（例如染色質(zhì)可及性和組蛋白修飾）來識別 cCRE 基因鏈接
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GWAS 與細(xì)胞 xQTL 數(shù)據(jù)的整合 (如下圖):細(xì)胞反卷積方法為利用基因型和大量分子表型數(shù)據(jù)在傳統(tǒng) xQTL 作圖隊(duì)列中作圖 cd-xQTL 提供了一種經(jīng)濟(jì)有效的解決方案。相比之下，細(xì)胞分選和單細(xì)胞技術(shù)提供了一種更精確的方法來以更高分辨率繪制 xQTL。雖然 GWAS 與 cd-xQTL 的整合為揭示性狀相關(guān)基因開辟了一條有希望的途徑，但由于不同細(xì)胞群體遺傳效應(yīng)的異質(zhì)性，這些基因可能在大量數(shù)據(jù)中被掩蓋。
image.png 對于比較不同方法的基準(zhǔn)研究，由于多種原因，目前確定為“因果”的基因組可能會強(qiáng)烈偏向那些最接近 GWAS 峰值的基因
