細(xì)胞死亡的形式，太復(fù)雜了

細(xì)胞死亡后對細(xì)胞群的影響？炎癥角度？免疫角度？死亡形式角度？

細(xì)胞增殖是細(xì)胞和生長動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)

提綱 1.細(xì)胞碎片 2.SMOCs 超分子組織中心 3.細(xì)胞凋亡與能量 4.細(xì)胞死亡與增殖

1.細(xì)胞碎片

Révész效應(yīng)（Révész，1956）細(xì)胞毒性治療后癌細(xì)胞死亡可能具有不良致瘤特性。腫瘤細(xì)胞碎片的這種促癌作用被發(fā)現(xiàn)是巨噬細(xì)胞依賴性的

炎癥脂質(zhì)，前列腺素E2（PGE2），作為細(xì)胞毒性治療后化療耐藥和腫瘤再生的關(guān)鍵介質(zhì)（Huang，2011;Kurtova，2015 年）。PGE2生產(chǎn)和釋放與細(xì)胞死亡過程有關(guān)（Huang，2011;Kurtova，2015;Hangai，2016）以及惡性腫瘤生長的不同方面（Wang和Dubois，2010）。此外，腫瘤部位的PGE2水平降低被證明可以增強(qiáng)自然或治療誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫（Zelenay，2015;Hou，2016）。

事實(shí)上，細(xì)胞死亡是發(fā)育和穩(wěn)態(tài)生物學(xué)的一個(gè)重要方面，相當(dāng)于每天大約百分之一（約3300億個(gè)）的細(xì)胞周轉(zhuǎn)[Sender R, Plos Biol.2016; Nat7]。大部分每日周轉(zhuǎn)來自與非自身分子直接接觸或處于高應(yīng)激環(huán)境中的細(xì)胞，如免疫細(xì)胞、腸道上皮細(xì)胞和紅細(xì)胞[7]。細(xì)胞如何死亡是維持組織功能和體內(nèi)平衡的關(guān)鍵方面。事實(shí)上，細(xì)胞死亡是發(fā)育和穩(wěn)態(tài)生物學(xué)的一個(gè)重要方面，相當(dāng)于每天大約百分之一（約3300億個(gè)）的細(xì)胞周轉(zhuǎn)[Sender R, Plos Biol.2016; Nat Med. 2021]。大部分每日周轉(zhuǎn)來自與非自身分子直接接觸或處于高應(yīng)激環(huán)境中的細(xì)胞，如免疫細(xì)胞、腸道上皮細(xì)胞和紅細(xì)胞[Sender R, Nat Med. 2021]。細(xì)胞如何死亡是維持組織功能和體內(nèi)平衡的關(guān)鍵方面。LV Loftus. Int J Mol Sci. 2022.

2.SMOCs

2014年創(chuàng)造了超分子組織中心（Supramolecular Organizing Centers, SMOCs）,以結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)研究為重點(diǎn)，描述了 SMOC 的操作優(yōu)勢如何來自增加原本較弱的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的局部濃度。SMOC還可作為整合上游刺激和直接下游信號通路的公共樞紐.最初，先天免疫中描述了5種SMOC，其中3種，即炎癥小體（焦亡）、FAS、DISC和PIDDosome（細(xì)胞凋亡）.高階復(fù)合物協(xié)調(diào)了所描述的許多死亡途徑，例如凋亡體、核糖體、壞死體、MPTP 復(fù)合體和網(wǎng)狀體.死亡通路研究在必要時(shí)側(cè)重于復(fù)合物的形成，但很少關(guān)注信號轉(zhuǎn)導(dǎo)樞紐的生化動(dòng)力學(xué)和亞細(xì)胞定位。Kagan J. Nat Rev Immunol.2014

3.細(xì)胞凋亡的能量因素

細(xì)胞凋亡的許多化學(xué)反應(yīng)（大分子分解代謝、半胱天冬酶活化）和下游結(jié)構(gòu)變化（染色質(zhì)凝聚、凋亡體形成）都需要ATP，這意味著細(xì)胞凋亡是一個(gè)能量依賴性過程[Leist M, J Exp Med. 1997; Ferrari D, J Exp Med. 1998; Eguchi Y, Cancer Res. 1999]。一些研究小組假設(shè)細(xì)胞ATP水平是細(xì)胞死亡的額外決定因素，其中細(xì)胞凋亡或壞死分別由ATP水平是否足夠或不足決定[Leist M, J Exp Med. 1997; Eguchi Y, Cancer Res. 1999; Richter C. FEBS Lett. 1997]。ATP水平在細(xì)胞凋亡的早期階段升高，并可能隨著細(xì)胞凋亡進(jìn)展而降低，至少部分原因是ATP質(zhì)膜通道的半胱天冬酶裂解[Zamaraeva MV, Cell Death Differ. 2005; Imamura H, eLife.2020]。總之，這項(xiàng)工作提出了一個(gè)有趣的概念，即細(xì)胞間的能量水平會(huì)影響細(xì)胞凋亡能力，并且胞質(zhì)ATP的調(diào)節(jié)是細(xì)胞凋亡程序的一部分。如果ATP水平阻礙細(xì)胞凋亡事件，則可以發(fā)生壞死程序（再次表明壞死，調(diào)節(jié)或被動(dòng)，可以作為細(xì)胞凋亡的備份）。

Luke V Loftus. Int J Mol Sci.2022.

4.細(xì)胞死亡與增殖

推測“增生有時(shí)可能是由于細(xì)胞凋亡減少而不是有絲分裂增加”[Kerr JFR. Br J Ca.1972]。有絲分裂和細(xì)胞凋亡具有共同的形態(tài)學(xué)特征，如變圓、細(xì)胞核和細(xì)胞大小凝聚以及脫離，這進(jìn)一步支持了整合通路[King KL, J Cell Biol.1995]?，F(xiàn)在眾所周知，在任何細(xì)胞周期檢查點(diǎn)，因進(jìn)展失敗而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡優(yōu)先通過細(xì)胞凋亡進(jìn)行，并且與細(xì)胞的調(diào)節(jié)去除相對應(yīng)，這是一種核心生物學(xué)機(jī)制

存活的癌細(xì)胞不僅需要生理水平的凋亡抑制，還必須減輕由過度增殖性疾病進(jìn)展引起的細(xì)胞凋亡觸發(fā)因素（例如，缺乏營養(yǎng)、基因組完整性受損、氧化應(yīng)激升高）。通過細(xì)胞死亡的視角觀察癌癥，突出了細(xì)胞凋亡與細(xì)胞周期之間潛在的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)關(guān)系，并且增殖主要通過細(xì)胞凋亡來平衡。了解這種關(guān)系為癌癥治療提供了新的思路。治療癌癥的最初也是最突出的策略是消除增殖細(xì)胞的化學(xué)療法。這種方法偏向于消除快速增殖的細(xì)胞，這體現(xiàn)在顯著的抗癌活性和對高周轉(zhuǎn)組織損傷的不利影響上。但是，這種策略存在兩個(gè)根本缺點(diǎn)。首先，通過干擾增殖，即細(xì)胞周期，抗增殖劑依賴于誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，細(xì)胞周期停滯進(jìn)展為細(xì)胞凋亡，或者如果細(xì)胞凋亡受到充分抑制，則可能導(dǎo)致自噬依賴性細(xì)胞死亡。這兩種死亡途徑對微環(huán)境和宿主免疫幾乎沒有影響。細(xì)胞滲透劑或提高腫瘤滲透性等藥物開發(fā)策略試圖規(guī)避這些問題，但事實(shí)仍然是，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡需要在每個(gè)癌細(xì)胞中具有致命的藥物活性。此外，越來越多的數(shù)據(jù)表明，細(xì)胞亞群中的細(xì)胞凋亡實(shí)際上可能通過旁分泌生長因子的加工和釋放、局部免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)和細(xì)胞外囊泡釋放（傷口愈合的進(jìn)化保守機(jī)制）來支持增殖[152,153,154]。其次，細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡之間的明顯聯(lián)系，以及癌癥對兩者的商標(biāo)控制，為調(diào)節(jié)任何一個(gè)程序的逃避策略奠定了基礎(chǔ)。不言而喻，試圖操縱二元組的一個(gè)元素（增殖）為通過另一個(gè)組件（細(xì)胞凋亡）逃避留下了一條途徑。同樣，藥物開發(fā)工作試圖通過靶向抗細(xì)胞凋亡蛋白和聯(lián)合療法等策略來解決這個(gè)問題。直觀地說，需要同時(shí)存在足夠水平的兩種藥物才能實(shí)現(xiàn)細(xì)胞殺傷。此外，癌細(xì)胞可以采用非增殖過渡態(tài)來有效地完全離開這種范式[3,155]。

參與免疫原性死亡計(jì)劃以規(guī)避治療耐藥性。（a）許多癌癥療法旨在引起細(xì)胞凋亡，這是一種癌癥天生能夠抵抗的生理死亡程序。在某些情況下，免疫原性細(xì)胞死亡 （ICD） 可能在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)生并促進(jìn)抗腫瘤免疫，但這種現(xiàn)象知之甚少。常規(guī)化療后，難治性癌癥是不可避免的，并最終播下復(fù)發(fā)部位的種子。（b） 免疫原性死亡途徑與細(xì)胞周期無關(guān)，并且在細(xì)胞類型中具有選擇性活性。因此，癌癥在進(jìn)化上沒有能力逃避這些死亡途徑，并且可能對它們的誘導(dǎo)抵抗力較弱。此外，引發(fā)免疫原性死亡程序的療法將有效地許可宿主免疫以進(jìn)行輔助抗腫瘤活性。

小結(jié)

細(xì)胞死亡形式多變，且與免疫共同決定了走向，了解化療的核心內(nèi)容有助于找到解決耐藥的思路。