瑞沙在日本獲批上市之前，化療、放療、手術(shù)是治療肺癌最主要的三大手段。近年來，隨著對腫瘤分子分型、生物學(xué)行為的深入了解，肺癌治療誕生了三大新手段--靶向、免疫、抗血管。
肺癌驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)開啟了靶向治療的大門。顧名思義，這一類藥物就像箭一樣，射到了帶有特定驅(qū)動基因腫瘤細(xì)胞上的靶，直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長，比較少累及機(jī)體的正常細(xì)胞，所以比起傳統(tǒng)化療藥物，療效更好，不良反應(yīng)更少。有特定基因突變、融合或者重排的肺癌患者在接受靶向治療時(shí)，有明顯的臨床獲益，和化療相比可以明顯提高無進(jìn)展生存期（PFS）甚至總生存期（OS）。
目前發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動基因主要有八個(gè)：表皮生長因子（EGFR）、BRAF、MET14、KRAS突變、ALK、ROS1、NTRK融合，RET重排，肺癌患者如果行基因檢測到上述的驅(qū)動基因突變，那真是不幸中的萬幸，因?yàn)槟壳斑@八大基因已經(jīng)有了在國內(nèi)外獲得批準(zhǔn)用于治療的藥物。我科杜海堅(jiān)醫(yī)師為我們梳理了EGFR基因突變及治療。
01
EGFR基因突變及治療
EGFR是原癌基因C-erbB-1的表達(dá)產(chǎn)物，是一種跨膜蛋白，是表皮生長因子受體家族第1個(gè)成員。EGFR基因位于第7號染色體短臂上，有28個(gè)外顯子。EGFR酪氨酸激酶區(qū)域的突變主要發(fā)生在18～21外顯子，其中19和21號外顯子突變最常見。
1984年EGFR基因被首次克隆，EGFR的信號傳導(dǎo)關(guān)乎細(xì)胞的凋亡、增殖、分化、遷移和細(xì)胞周期循環(huán)，與腫瘤的形成和惡化息息相關(guān)。
在中國，30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突變，對于EGFR突變的晚期肺癌患者來說，一線治療使用EGFR一代靶向藥吉非替尼/厄洛替尼/?？颂婺幔粌H治療有效率高、副作用小，還能獲得平均超過十個(gè)月的PFS。這樣的治療效果來之不易。
02
一波三折——第一個(gè)藥物吉非替尼的研發(fā)
我們從第一個(gè)藥物吉非替尼的研發(fā)開始談起。
吉非替尼在美國開展的I期臨床試驗(yàn)表明，化療后疾病進(jìn)展的NSCLC患者中，接受吉非替尼治療，有10％的患者出現(xiàn)肺癌腫瘤體積縮小達(dá)50％或更多，有36％的患者呼吸急促、納差、咳嗽及體重減輕等肺癌癥狀顯著改善，且大多數(shù)患者癥狀改善是在服藥10天內(nèi)出現(xiàn)的?；颊邔λ幬锏姆磻?yīng)能持續(xù)9個(gè)多月。
2002年報(bào)道了Ⅱ期臨床試驗(yàn)吉非替尼口服治療，接受含有鉑類和(或)多西他賽化療方案治療失敗的晚期 NSCLC患者，取得和I期臨床研究類似的療效。
基于I期和II期的結(jié)果，吉非替尼于2002年首次獲準(zhǔn)在日本上市，2003年在美國、澳大利亞等多國上市，2005年2月26日在我國上市。
但是隨后開展了卡鉑+紫杉醇+吉非替尼或安慰劑和吉西他濱+順鉑+吉非替尼或安慰劑兩個(gè)III期臨床研究，試驗(yàn)結(jié)果卻出現(xiàn)讓人大跌眼鏡的陰性結(jié)果。
基于兩項(xiàng)陰性結(jié)果，2005年6月17日，美國FDA限制吉非替尼僅用于目前或之前正受益于吉菲替尼的患者以及參與2005年 6月17日以前臨床研究的患者。
好不容易有一個(gè)副作用相對比較小的治療肺癌藥物，這樣就夭折了，是肺癌專家難以接受的。
2004年，日本和美國科學(xué)家的研究顯示，8例(樣本量 9例)對吉非替尼敏感的患者出現(xiàn)EGFR基因突變，而7例對吉非替尼不敏感的患者則無1例有EGFR基因突變?；蛲蛔兗性谕怙@子18，19和21。有EGFR基因突變才有可能對吉非替尼有效首次被提出。
隨后，里程碑式的IPASS(Iressa Pan．Asia Study)研究啟動。IPASS是由香港中文大學(xué)的TONY MOLK教授和廣東省人民醫(yī)院的吳一龍教授牽頭的開放性Ⅲ期研究，入組的人群是從不吸煙或輕度吸煙的初治東亞晚期肺腺癌患者，隨機(jī)接受250 mg／d的吉非替尼(609 例)或卡鉑(按AUC=5或6計(jì)算劑量) +紫杉醇(200 mg／m2)(608例)。主要終點(diǎn)指標(biāo)為PFS。吉非替尼組的無進(jìn)展1年生存率為24.9％。而卡鉑／紫杉醇組僅為6.7％，吉非替尼顯著降低26%疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，而在未選擇人群中吉非替尼PFS并沒有顯著優(yōu)于化療（5.7mVS 5.8m）。在所有納入研究的1217例患者中，437例患者通過基因檢測方法（ARMS-PCR，一代測序方法）評估EGFR突變情況，檢測結(jié)果顯示261例患者有EGFR基因突變，其中140例為EGFR19外顯子缺失突變，111例為EGFR 21外顯子L858R突變，基因突變患者在兩組間分布無顯著差異；研究結(jié)果顯示吉非替尼能夠顯著降低EGFR突變陽性患者52%疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)顯著延長PFS（9.5m VS 6.3m），而在EGFR突變陰性患者或者EGFR突變情況未知的患者，吉非替尼無法實(shí)現(xiàn)PFS的獲益。這項(xiàng)研究揭示了肺癌患者腫瘤中存在EGFR基因突變才是吉非替尼取得較好療效的強(qiáng)烈預(yù)測指標(biāo)。隨后，一代的厄洛替尼、埃克替尼通過III期臨床研究，也都紛紛證明了這一點(diǎn)，也在中國獲批上市。
03
非經(jīng)典突變——催生阿法替尼
隨著對EGFR基因突變研究的深入，后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變的類型非常多，一代TKI對19缺失和21號L858R基因突變的效果好，尤其是19缺失效果更好，但對其他位點(diǎn)的非經(jīng)典突變?nèi)鏕719X、S768I、L861Q突變，效果要差很多，阿法替尼的lux-lung2/3/6系列研究，提示了二代的阿法替尼對非經(jīng)典突變比第一代更有效。
臺灣的一項(xiàng)現(xiàn)實(shí)世界研究顯示：對51名非經(jīng)典突變患者，研究者決定使用阿法替尼、吉非替尼或厄洛替尼，結(jié)果顯示使用阿法替尼治療的客觀有效率（ORR）為 62.5%，而吉非替尼或厄洛替尼為50%。排除5例外顯子20插入突變患者，阿法替尼和一代EGFR TKI的中位PFS分別為11.0個(gè)月和3.6個(gè)月（p=0.03）。在G719X、S7681或L861Q突變的患者中，阿法替尼的mPFS為18.3個(gè)月，而第一代EGFR TKIs患者為2.6個(gè)月（p=0.012）。基于以上數(shù)據(jù)，對于非經(jīng)典突變的患者，阿法替尼更值得推薦。
04
耐藥后的治療——?雙抗新藥JNJ-372
但是，無論是口服一代藥物還是二代藥物，絕大多數(shù)患者最終還是會出現(xiàn)耐藥，耐藥后的治療曾經(jīng)困擾很多醫(yī)師和患者。
隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)一二代EGFRTKI耐藥的患者，有不少基因再檢測出耐藥的T790M突變，針對T790M這一靶點(diǎn)研發(fā)的奧西替尼的面世克服了這一難題，作為三代的EGFRTKI，奧西替尼除了很好地抑制了耐藥位點(diǎn)T790M，對敏感突變的19和21突變位點(diǎn)也有很強(qiáng)的抑制作用，另外一個(gè)突出的優(yōu)勢就是更好穿透血腦屏障，藥物顱內(nèi)濃度高，對顱內(nèi)的轉(zhuǎn)移病灶控制更理想。奧西替尼的FLAURA研究首次證實(shí)奧西替尼一線治療EGFR敏感突變肺癌患者，PFS可達(dá)18.9個(gè)月。OS也可達(dá)到38.6個(gè)月。
另外一個(gè)值得一提的三代EGFRTKI是阿美替尼，阿美替尼Ⅲ期AENEAS研究結(jié)果提示：一線單藥治療EGFR敏感突變肺癌患者，mPFS達(dá)19.3個(gè)月，基于這么優(yōu)越的研究結(jié)果，目前中國藥監(jiān)部門把阿美替尼的一線治療納入優(yōu)先審評審批。
盡管三代藥物的表現(xiàn)要優(yōu)于一代，也克服了不少一代藥物的不足，但最終也一樣會出現(xiàn)耐藥，三代EGFRTKI耐藥一個(gè)常見原因是出現(xiàn)C797S位點(diǎn)的突變，目前國內(nèi)外有眾多針對這個(gè)位點(diǎn)突變的第四代藥物在研發(fā)中，如：BPI-361175，BBT-176，CH7233163，TQB3804，BLU945，JBJ-04-125-02，EAI045等，也有另辟蹊徑，U3-1402就是一款靶向HER3的ADC型藥物，一期臨床試驗(yàn)（NCT03260491）中57例之前均接受過EGFR TKI治療耐藥的NSCLC患者接受了U3-1402 5.6mg/kg每三周一次的治療，經(jīng)確認(rèn)的ORR 39%，疾病控制率72%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）6.9個(gè)月，PFS 8.2月。
另外一種藥物設(shè)計(jì)就是EGFR 及 cMET 雙抗新藥JNJ-61186372（JNJ-372），I期CHRYSALIS研究，在后線治療患者中，ORR 達(dá)到了 30% 之高，并且療效遍及各種 EGFR 耐藥亞型。這些患者包括 C797S 突變、MET 擴(kuò)增、既往對奧希替尼耐藥。JNJ-372 通過雙靶點(diǎn)抑制，對 EGFR-TKI 耐藥后繼發(fā)的多種突變類型都展現(xiàn)了療效，并且耐受性良好（3 級及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率只有 9%），有望成為今后攻克 EGFR 耐藥的新星。
另外，值得一提的是EGFR基因突變中有一個(gè)20外顯子插入（ex20ins）是目前一二三代EGFRTKI都無效的突變類型，這個(gè)難啃的硬骨頭，JNJ-372同樣對其有效果，ORR達(dá)到40%（3.7% CR+ 36% PR），DOR為11.1個(gè)月，63%患者的DOR超過6個(gè)月?；诖?，美國FDA于2021年5月21日，加速批準(zhǔn)了該藥物的上市。
結(jié) 語??
總結(jié)一下，晚期肺腺癌或部分鱗癌患者通過基因檢測，了解基因突變狀態(tài)是制定治療方案非常重要的一個(gè)依據(jù)。目前在我國獲批的EGFRTKI第一代的吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?；第二代的阿法替尼、達(dá)克替尼；第三代的奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼。四代藥物研究百花齊放，未來可期。獲批藥物的價(jià)格也越來越親民。有EGFR基因突變的肺癌，在所有人的努力下正在逐漸成為慢性病！
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