題目：有害的異質(zhì)線粒體突變與總體和癌癥特異性死亡風險增加有關(guān)
雜志：《Nature Communications》
影響因子：IF=16.6
發(fā)表時間：2023年9月30日
01研究背景
線粒體是細胞主要的能量生產(chǎn)細胞器，也參與許多細胞過程，包括鈣穩(wěn)態(tài)、凋亡、脂肪酸氧化和代謝中間體的產(chǎn)生。線粒體擁有自己的圓形染色體(mtDNA)，每個體細胞中存在1000到10000個拷貝，并且獨立于核基因組進行復制。它缺乏保護組蛋白，DNA修復系統(tǒng)有限，接近產(chǎn)生反應的活性氧物種(ROS)，導致細胞或組織內(nèi)部分mtDNA分子發(fā)生突變，這種狀態(tài)被稱為異質(zhì)性。當存在高等位基因頻率時，異質(zhì)單核苷酸變異(SNVs)是導致線粒體疾病的原因。
? ? 其實線粒體異質(zhì)性很常見，在全基因組測序(WGS)研究中，多達40-45%的樣本存在低水平的異質(zhì)性。目前線粒體功能障礙在癌癥和退化性疾病中的作用已得到充分證實。
02 研究方法
在這篇報道中，作者開發(fā)了一個生物信息學管道，MitoHPC，以精確測量大WGS數(shù)據(jù)集中的mtDNA SNVs。MitoHPC的關(guān)鍵特征是它為每個個體構(gòu)建一致的線粒體序列，這允許更精確的讀圖和測量個體獨特的線粒體基因組的異質(zhì)性。MitoHPC還可以處理100,000個樣本的大型數(shù)據(jù)集。
? 作者對來自英國生物銀行的194871個個體的mtDNA異質(zhì)性進行了分析，樣本來源于2006-2010年40-69歲的男性和女性。根據(jù)mtDNA的遺傳特征對其進行微特征化，并研究高度受限位點的SNVs與全因和因特異性死亡風險之間的關(guān)系。我們還在TOPMed項目的其他隊列中驗證了這一結(jié)果。
03 研究結(jié)果
(1) 異質(zhì)SNV特性
①在UKB中確定了5%變異等位基因部分(VAF)共74,369個異質(zhì)SNVs, 194,871名參與者中有594,414人(30.5%)至少有1個異質(zhì)。
②在11,602個異質(zhì)SNVs中，4257個(36.7%)只出現(xiàn)在單個個體中，絕大多數(shù)是極其罕見的，10297個(88.8%)出現(xiàn)在≤10名參與者中。
③線粒體SNV分布概述
（2）異質(zhì)變異的遺傳力——大約30%的異質(zhì)基因是由母體遺傳的
（3）與全因死亡率的關(guān)系
①英國生物庫中按年齡類別和吸煙狀況劃分的平均異質(zhì)計數(shù)(n=194,871)。
②異質(zhì)性和突變類型對全因死亡率的危險比
（4） 與種族相關(guān)的全因死亡率——需要增加樣本量進一步驗證
（5）與病因特異性死亡率的關(guān)系
（6）癌癥患病率，發(fā)病率和死亡率
線粒體局部約束評分總和（MSS）與肺癌、淋巴瘤和白血病的流行病例和發(fā)病率相關(guān)、MSS與乳腺癌患病率相關(guān)。MSS作為所有這些癌癥的生物標志物的作用，并可能與肺癌、淋巴瘤和白血病的發(fā)展過程中線粒體功能障礙有關(guān)。
（7）PheWAS和PHESANT結(jié)果
MSS進一步與造血系統(tǒng)疾病相關(guān)，如中性粒細胞減少癥、血小板減少癥和再生障礙性貧血；PheWAS揭示了MSS也與膿毒癥和膿毒癥相關(guān)；MSS與幾個造血生物標志物呈正相關(guān)，包括未成熟網(wǎng)織紅細胞、血小板和中性粒細胞計數(shù)，但與嗜酸性粒細胞百分比呈負相關(guān)。
04 文章小結(jié)
本文詳細研究了血液中測定的異質(zhì)線粒體SNV對近20萬人的全因死亡率和廣泛表型的影響。本篇報道中最顯著的發(fā)現(xiàn)是利用線粒體異質(zhì)性作為某些癌癥患病率、發(fā)病率或預后的生物標記物的潛力。發(fā)現(xiàn)MSS與癌癥、淋巴瘤和白血病的患病率和發(fā)病率有關(guān)。此外，高MSS與在采血時有白血病和乳腺癌病史的個體的白血病和乳腺癌死亡率密切相關(guān)。這些結(jié)果為線粒體功能障礙(以MSS衡量)如何增加癌癥死亡風險提供了不同的模型。
