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標(biāo)題：Cross-Species Analysis of Single-Cell Transcriptomic Data
期刊：Front. Cell Dev. Biol
日期：02 September 2019

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摘要：

使用scRNA測(cè)序分析成千上萬(wàn)個(gè)單細(xì)胞的能力徹底改變了細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域，為跨許多物種的細(xì)胞類型和功能的多樣性提供了令人難以置信的見(jiàn)解。這些技術(shù)有望發(fā)展出詳細(xì)的細(xì)胞類型系統(tǒng)發(fā)育，從而描述物種間細(xì)胞類型之間的進(jìn)化和發(fā)育關(guān)系。這將需要使用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)對(duì)許多物種和分類單元進(jìn)行采樣，并需要對(duì)細(xì)胞類型同源性和多樣性進(jìn)行分類的方法。當(dāng)前存在許多用于分析單細(xì)胞數(shù)據(jù)和識(shí)別細(xì)胞類型的工具。但是，跨物種的比較由于許多生物學(xué)和技術(shù)因素而變得復(fù)雜。這些因素包括深度測(cè)序方法常見(jiàn)的批量效應(yīng)，直系同源基因和旁系同源基因之間眾所周知的進(jìn)化關(guān)系，以及對(duì)物種間轉(zhuǎn)錄組變異形成影響的較少了解的進(jìn)化力。在這篇綜述中，我討論了用于比較物種間單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)的計(jì)算方法的最新進(jìn)展。這些方法有可能提供有關(guān)進(jìn)化力如何在細(xì)胞水平上發(fā)揮作用的寶貴見(jiàn)解，并將使我們進(jìn)一步了解動(dòng)物和細(xì)胞多樣性的進(jìn)化起源。

單細(xì)胞測(cè)序和單細(xì)胞聚類方法：

已經(jīng)開(kāi)發(fā)出許多用于分離，條形碼編碼和單獨(dú)標(biāo)記細(xì)胞的解決方案（Jaitin等，2014；Picelli等，2014；Soumillon等，2014；Svensson等，2018）。微流控技術(shù)和微孔技術(shù)的進(jìn)步已使吞吐量從數(shù)百個(gè)細(xì)胞增加到數(shù)千個(gè)或數(shù)百萬(wàn)個(gè)。這些技術(shù)涉及將細(xì)胞封裝在微流體液滴中，或?qū)⒓?xì)胞單獨(dú)放置在微孔中，從而大大提高了我們觀察異質(zhì)性和稀有細(xì)胞類型的能力（Islam等，2014；Klein等，2015；Macosko等， 2015 ; Zheng等，2017）。Sci-RNA-Seq等技術(shù)進(jìn)一步增加了分離過(guò)程中組合條形碼編碼細(xì)胞分析的細(xì)胞數(shù)量（Cao等，2017）。這些技術(shù)以犧牲測(cè)序深度為代價(jià)來(lái)增加細(xì)胞寬度，與Smart-seq2中的較少細(xì)胞的深度測(cè)序（由于測(cè)序成本）相比，這種技術(shù)被認(rèn)為可以更可靠地鑒定細(xì)胞異質(zhì)性（Picelli等，2014）。

隨著數(shù)以千計(jì)至數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的單細(xì)胞測(cè)序?qū)嶒?yàn)的出現(xiàn)，在分析此類數(shù)據(jù)集的高維數(shù)時(shí)，需要復(fù)雜的方法來(lái)應(yīng)對(duì)統(tǒng)計(jì)挑戰(zhàn)。我將簡(jiǎn)要介紹流行的單細(xì)胞基因組學(xué)工具包Seurat采取的主要步驟（Butler等人，2018）。有關(guān)替代方法的更多信息在其他地方進(jìn)行了評(píng)論（Bacher和Kendziorski，2016 ; Stuart和Satija，2019）。這些軟件包中的許多軟件包都會(huì)產(chǎn)生類似的輸出（集群注釋），然后可以使用以下各節(jié)中介紹的技術(shù)在各個(gè)物種之間進(jìn)行比較。最初，通過(guò)將所考慮的基因限制為所謂的“高度可變的基因”（對(duì)細(xì)胞間變異性有重大貢獻(xiàn)的基因），以及通過(guò)將數(shù)據(jù)投影到較低維度的空間，來(lái)降低數(shù)據(jù)集的高維度。 PCA（步驟1-4，圖1A ; Butler等人，2018 ; Yip等人，2018）。最新的聚類算法采用基于圖的方法在PCA之后根據(jù)k近鄰圖中的細(xì)胞的模塊性和密度來(lái)定義聚類，將在基因表達(dá)空間中彼此靠近的細(xì)胞分組（步驟5，圖1A；Bacher和Kendziorski，2016）。tSNE或UMAP用于集群的可視化，將更高的維數(shù)可變性分解為2維或3維（步驟6，圖1A ; van der Maaten和Hinton，2008年 ; Becht等人，2019年）。

實(shí)驗(yàn)和生物批次效應(yīng)的核算

比較和對(duì)比單細(xì)胞數(shù)據(jù)集將允許測(cè)試觀察到的生物學(xué)現(xiàn)象的再現(xiàn)性，或通過(guò)將多個(gè)數(shù)據(jù)集合并為更大的細(xì)胞型地圖集來(lái)鑒定其他細(xì)胞類型異質(zhì)性（Butler等人，2018 ; Haghverdi等人，2018） 。跨不同實(shí)驗(yàn)進(jìn)行藥理，遺傳和實(shí)驗(yàn)操作的比較可以確定特定和特定的基因表達(dá)效果以及細(xì)胞狀態(tài)的擾動(dòng)，如與疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞所觀察到的一樣（Haber等人，2017；Keren-Shaul等人，2017；約翰遜等人，2018）。最后，特定組織內(nèi)細(xì)胞類型的跨物種比較將允許模型系統(tǒng)和非模型系統(tǒng)之間的知識(shí)翻譯，并可能暗示物種內(nèi)部和物種之間的細(xì)胞類型之間的進(jìn)化關(guān)系，以產(chǎn)生細(xì)胞類型的系統(tǒng)發(fā)育史（Marioni和Arendt， 2017）。

但是，可以在每個(gè)實(shí)驗(yàn)步驟中引入技術(shù)批次效應(yīng)，包括細(xì)胞解離程序，分離和條形碼，測(cè)序和分析（Bacher和Kendziorski，2016年）。除了起源物種外，還需要考慮由于遺傳背景，年齡和性別的差異而引起的生物批次效應(yīng)。幾個(gè)小組已經(jīng)生成了用于處理特定于單細(xì)胞數(shù)據(jù)的批處理效應(yīng)的計(jì)算工具。這些方法從批量RNA測(cè)序?qū)嶒?yàn)的比較中吸取了教訓(xùn)，但已得到改進(jìn)以能夠解決單細(xì)胞數(shù)據(jù)的高異質(zhì)性（Haghverdi et al。，2018）。

比較跨物種的細(xì)胞類型

特定物種的單細(xì)胞數(shù)據(jù)集可以單獨(dú)進(jìn)行分析和注釋，也可以合并為一個(gè)分析/注釋步驟。單獨(dú)的分析需要對(duì)單元格類型進(jìn)行交叉注釋（通常是手工注釋），但保留數(shù)據(jù)集內(nèi)部的異質(zhì)性（圖1B，C）。組合分析增加了用于聚類的細(xì)胞數(shù)量，從而可以識(shí)別其他異質(zhì)性和稀有細(xì)胞群體。但是，它更加復(fù)雜且計(jì)算量大，并且可能使特定物種的細(xì)胞類型難以理解（圖2）。組合分析可“ 批改 ”基礎(chǔ)基因表達(dá)數(shù)據(jù)，從而使每個(gè)物種的細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá)水平彼此相似（Haghverdi等人，2018年））。在單獨(dú)的分析中，這些批處理效果可能會(huì)持續(xù)存在，從而影響比較和注釋。

在最近的一篇出版物中，“基因特異性指數(shù)”用于計(jì)算細(xì)胞簇之間的跨物種成對(duì)相關(guān)性（Tosches等，2018）。使用特異性指數(shù)可解決平臺(tái)和物種特異性在表達(dá)定量方面的差異，而是依賴于給定的基因?qū)?xì)胞簇是特異性的還是在所有細(xì)胞類型中廣泛表達(dá)的（鄧恩等人，2013年 ; 莫納爾等人。 ，2013年；Kryuchkova-Mostacci和Robinson-Rechavi，2016年）。對(duì)于Tosches等。（2018）在一組細(xì)胞類型（C）中，基因（g）對(duì)細(xì)胞類型（c）的特異性指數(shù)（s g，c））定義為g在c中的表達(dá)水平（g c）與g在整個(gè)C中的平均表達(dá)之間的比率（圖1B）。然后可以計(jì)算細(xì)胞類型基因特異性指數(shù)的Pearson相關(guān)性，從而確定整個(gè)數(shù)據(jù)集之間的相關(guān)簇（紅色框，圖1B）。作者使用該分析來(lái)比較烏龜，蜥蜴和哺乳動(dòng)物之間的皮層，海馬和皮質(zhì)細(xì)胞類型。他們發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物中間神經(jīng)元細(xì)胞類型是所有羊膜動(dòng)物的祖先，但是哺乳動(dòng)物新皮層主要由譜系特異性細(xì)胞類型組成（Tosches et al。，2018）。

之前的方法要求在計(jì)算相關(guān)性之前，要在物種之間手動(dòng)匹配細(xì)胞類型。另外，隨機(jī)森林機(jī)器學(xué)習(xí)（RFML）可以在數(shù)據(jù)集中無(wú)偏地分配聚類匹配（Breiman，2001 ; Denisko and Hoffman，2018）。這已被用來(lái)在斑馬魚(yú)哈貝努爾和小鼠視網(wǎng)膜的發(fā)育時(shí)間尺度和平臺(tái)上分配細(xì)胞類型，從而鑒定出其他異質(zhì)性，以及幼蟲(chóng)和成年細(xì)胞類型之間的差異（Shekhar等，2016；Pandey等，2018）。）。首先，根據(jù)單細(xì)胞測(cè)序產(chǎn)生的基因表達(dá)矩陣對(duì)算法進(jìn)行訓(xùn)練，以預(yù)測(cè)物種A的細(xì)胞類型（圖1C，第1步））。這產(chǎn)生了一組決策樹(shù)，每個(gè)決策樹(shù)都將細(xì)胞分配給細(xì)胞類型，并用于基于每個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)特征為每個(gè)細(xì)胞生成共識(shí)預(yù)測(cè)。然后，該決策林可用于預(yù)測(cè)物種B中每個(gè)細(xì)胞最相似的物種A細(xì)胞類型。這種比較的結(jié)果是一個(gè)混淆矩陣，該矩陣表示物種B中每個(gè)群集的細(xì)胞百分比，類似于物種A中的每個(gè)群集（圖1C）。

單細(xì)胞數(shù)據(jù)集的計(jì)算集成

即使假設(shè)群集在各個(gè)數(shù)據(jù)集之間正確匹配，由于批處理效應(yīng)，細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的比較分析仍然是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)（Stuart和Satija，2019）。數(shù)據(jù)集的計(jì)算集成允許進(jìn)行統(tǒng)一的下游分析，但是，刪除特定于物種的批次效應(yīng)時(shí)必須考慮幾個(gè)因素。大多數(shù)批次校正方法都是基于線性回歸的，線性擬合適用于描述批次效應(yīng)的線性模型，然后在沒(méi)有建模批次效應(yīng)的情況下插補(bǔ)新的表達(dá)矩陣（Johnson等，2007；Risso等，2014；Ritchie等， 2015年）。這種方法對(duì)于單細(xì)胞RNA-seq數(shù)據(jù)存在問(wèn)題，因?yàn)樗僭O(shè)每個(gè)數(shù)據(jù)集中的細(xì)胞類型相同，并且在所有細(xì)胞類型上均具有統(tǒng)一的批次效應(yīng)（Haghverdi等人，2018 ; Welch等人，2019） 。單細(xì)胞RNA-seq整合方法必須能夠區(qū)分物種之間共享的特異性和細(xì)胞類型的特異性，并說(shuō)明由于采樣方法（觀察到的細(xì)胞/基因數(shù)量，或由于物種之間的解離方案而引起的差異）引起的差異。通常，這些技術(shù)旨在將兩種物種的細(xì)胞嵌入一個(gè)共享的低維空間，在其中可以比較簇和細(xì)胞。

此類整合方法中的第一個(gè)已發(fā)布，即mnnCorrect / fastMNN，可在高維基因表達(dá)空間中識(shí)別相互最近的鄰居（MNN），以識(shí)別特定細(xì)胞類型的批次校正載體（Haghverdi et al。，2018）。MNN被標(biāo)識(shí)為跨數(shù)據(jù)集彼此最接近的單元（圖2A）。每對(duì)MNN細(xì)胞的表達(dá)譜之間的差異是代表生物學(xué)批次效應(yīng)的載體，用于估算新的批次校正基質(zhì)（虛線，圖2A ; Haghverdi等人，2018）。

R工具箱Seurat還整合了幾種數(shù)據(jù)集集成方法（Butler等人，2018）。原始的Seurat對(duì)齊過(guò)程涉及使用規(guī)范相關(guān)分析（CCA）跨數(shù)據(jù)集或物種識(shí)別共享的相關(guān)結(jié)構(gòu)（圖2A）。CCA鑒定了在表達(dá)上具有相關(guān)差異的基因組。然后使用非線性動(dòng)態(tài)變形將這些差異用于批處理校正每組基因，從而得到一個(gè)共享的低維空間（圖2A；Berndt和Clifford，1994年））。在Seurat v3.0中，作者結(jié)合了MNN的使用來(lái)輔助集成。在CCA和動(dòng)態(tài)時(shí)間扭曲之后，MNN在數(shù)據(jù)集之間被識(shí)別，并用作“錨點(diǎn)”以計(jì)算進(jìn)一步的校正向量，類似于mnnCorrect / fastMNN（Haghverdi等人，2018；Stuart等人，2019）。

這些方法的一個(gè)大問(wèn)題是在整合過(guò)程中過(guò)度擬合，導(dǎo)致細(xì)胞類型合并，或模糊了數(shù)據(jù)集特定的基因表達(dá)差異。當(dāng)單元格類型僅出現(xiàn)在數(shù)據(jù)集中的一個(gè)子集中時(shí)，Seurat和mnnCorrect / fastMNN都使用MNN會(huì)減少這種影響，因?yàn)樗鼈冊(cè)谌魏纹渌麛?shù)據(jù)集中都不會(huì)有彼此最近的鄰居。Scanorama的全景拼接算法使用更通用的MNN技術(shù)，旨在通過(guò)類似于從單個(gè)圖像創(chuàng)建全景圖的過(guò)程進(jìn)一步減少數(shù)據(jù)集之間的過(guò)擬合量（Hie et al。，2018）。

第三種方法LIGER使用集成非負(fù)矩陣分解（iNMF）來(lái)學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)集之間共享的和唯一的基因表達(dá)簽名（Welch等人，2019）。iNMF將一個(gè)矩陣（例如按基因表達(dá)矩陣的細(xì)胞）分解為多個(gè)基本向量矩陣（按因子矩陣的細(xì)胞）和系數(shù)向量（按基因矩陣的因子）。因子代表基因共調(diào)節(jié)的模式，通常與代表特定細(xì)胞類型的基因組相對(duì)應(yīng)。對(duì)于每個(gè)數(shù)據(jù)集，LIGER還可以推斷出與物種特定信號(hào)相對(duì)應(yīng)的單獨(dú)因子（圖2B）。考慮到物種特異性因素，可以跨數(shù)據(jù)集識(shí)別細(xì)胞類型，并鑒定導(dǎo)致每種細(xì)胞類型物種特異性差異的基因特征（圖2B）。除了特定物種的批次效應(yīng)外，Seurat和LIGER都可以跨模式（蛋白質(zhì)表達(dá)，染色質(zhì)修飾和空間定位）整合數(shù)據(jù)（Stuart和Satija，2019年 ; Welch等人，2019年）。

最后，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種工具，可用于對(duì)大型數(shù)據(jù)集或大量數(shù)據(jù)集進(jìn)行高效計(jì)算集成。Harmony將不同數(shù)據(jù)集的相似細(xì)胞類型校正為低維PCA空間中的共享質(zhì)心，并迭代運(yùn)行直到數(shù)據(jù)集收斂（圖2C ; Korsunsky等人，2018年）。Conos使用統(tǒng)一的圖形表示法來(lái)跨大量數(shù)據(jù)集映射單元格類型。數(shù)據(jù)集之間的虛假連接被最小化-只有在多個(gè)數(shù)據(jù)集之間相互映射的單元格才被用來(lái)識(shí)別常見(jiàn)的亞群（Barkas等人，2018）。在不久的將來(lái)，將所有這些工具作為不同種類的數(shù)據(jù)的基準(zhǔn)，并在彼此之間進(jìn)行廣泛的比較將是重要的。我預(yù)見(jiàn)到，這些技術(shù)中的許多技術(shù)將是互補(bǔ)的，并且組合方法對(duì)于實(shí)現(xiàn)跨多個(gè)物種的強(qiáng)大性能可能至關(guān)重要。

將轉(zhuǎn)錄組進(jìn)化的理解整合到單細(xì)胞比較中

盡管上述方法為比較物種間的單細(xì)胞數(shù)據(jù)提供了令人興奮的可能性，但在實(shí)現(xiàn)方面存在許多警告。當(dāng)前所有的方法都要求在分析過(guò)程中僅使用物種之間的直系同源基因。這些基因用于特征選擇和PCA（圖1A）。僅在一個(gè)數(shù)據(jù)集中表達(dá)的非同源基因?qū)ψ儺惼鹆酥匾饔?，并且可以?qū)動(dòng)細(xì)胞與自己的物種聚集，而不是跨物種的相同細(xì)胞類型聚集（圖2C ; Stuart和Satija，2019年）。但是，通過(guò)排除不具有一對(duì)一匹配或具有一對(duì)多匹配的基因，物種特異性信息可能會(huì)丟失。實(shí)際上，已知進(jìn)化枝特異性基因可以驅(qū)動(dòng)物種特異性細(xì)胞類型的多樣化（Santos等人，2017年；Florio et al。，2018），基因復(fù)制后一種基因拷貝的表達(dá)模式亞功能化或新功能化很常見(jiàn)（圖2D ; Farrè和Albà，2010年）。

對(duì)于密切相關(guān)的物種，例如人類和小鼠，可以輕松匹配基因符號(hào)以鑒定直系同源物。對(duì)于更遠(yuǎn)距離相關(guān)的生物，可以使用ENSEMBL之類的數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)識(shí)別一對(duì)一的匹配（Zerbino et al。，2018）。這對(duì)于密切相關(guān)的物種效果很好，但是隨著物種之間進(jìn)化時(shí)間的增加而變得更加困難，并且基因之間的關(guān)系變得不清楚（Thornton和Desalle，2000）。直系學(xué)鑒定在系統(tǒng)發(fā)育組學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)得到了很大的解決，即鑒定物種關(guān)系并在功能上注釋基因組。存在許多用于檢測(cè)矯形的技術(shù)，其中大多數(shù)基于序列相似性和倒數(shù)BLAST以及其他方法（在其他地方綜述）Sonnhammer等，2014；Nichio等人，2017）。將基因正交或序列相似性的度量納入聚類算法對(duì)于避免依賴一對(duì)一的同源性來(lái)理解基因功能非常重要。

最近的工作還確定了驅(qū)動(dòng)物種間轉(zhuǎn)錄組變異的獨(dú)特進(jìn)化力（Liang等，2018）。具有類似調(diào)節(jié)邏輯的基因組被認(rèn)為以模塊化的方式進(jìn)化，這些基因的轉(zhuǎn)錄變化與控制其表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子相聯(lián)系（Arendt等，2016）。上面概述的某些整合方法可能已經(jīng)解釋了基因表達(dá)中這種相關(guān)的進(jìn)化差異（LIGER，Seurat）?；蛘?，在聚類分析過(guò)程中去除最相關(guān)的基因也是一種審慎的方法（Liang et al。，2018）。

未來(lái)展望

細(xì)胞系統(tǒng)發(fā)育的構(gòu)建也應(yīng)努力正確地識(shí)別物種內(nèi)部和物種之間的轉(zhuǎn)錄相似細(xì)胞類型之間的進(jìn)化關(guān)系。相似性可能源于共同祖先（同源性），也可能源于融合到相同的細(xì)胞身份（同源性）。同源細(xì)胞模塊和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重用，重新定位或共同選擇被認(rèn)為是細(xì)胞類型趨同的基礎(chǔ)（Tschopp and Tabin，2017）。這種深同源性不僅導(dǎo)致相似的細(xì)胞功能，而且潛在地也導(dǎo)致高度相似的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組。因此，可能難以使用單細(xì)胞測(cè)序?qū)⑼|(zhì)性與同源性區(qū)分開(kāi)。必須對(duì)沿較大系統(tǒng)發(fā)育的許多組織進(jìn)行采樣，以鑒定特定的細(xì)胞類型在進(jìn)化史中出現(xiàn)的時(shí)間和地點(diǎn)（Hejnol和Lowe，2015年）。從這些實(shí)驗(yàn)中，可以得出簡(jiǎn)約的解釋，為同源性或同質(zhì)性提供證據(jù)，并鑒定特定細(xì)胞身份的進(jìn)化史。

最后，在比較物種之間關(guān)于細(xì)胞類型和基因表達(dá)模式的差異時(shí)，有必要納入系統(tǒng)發(fā)育比較方法。由于這些物種的進(jìn)化歷史，它們的生物特征顯示出跨物種的依賴性-密切相關(guān)的物種共有更多相似的特征。這也應(yīng)適用于細(xì)胞類型身份和基因表達(dá)模式（鄧恩等，2013）。系統(tǒng)發(fā)育比較方法考慮了進(jìn)化歷史，模擬了沿進(jìn)化樹(shù)的性狀變化，并在統(tǒng)計(jì)比較中明確考慮了它們的依賴性（Felsenstein，2002；Garamszegi，2014）。這些已經(jīng)成功地適用于大量的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，并且應(yīng)該擴(kuò)展到單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)，在這種情況下經(jīng)常假設(shè)性狀是獨(dú)立的（鄧恩等人，2013）。

結(jié)論

用于單細(xì)胞測(cè)序的許多技術(shù)，工具和技術(shù)已經(jīng)適用于跨物種比較。但是，應(yīng)將基于進(jìn)化知識(shí)的當(dāng)前方法的改進(jìn)和完善視為轉(zhuǎn)錄組學(xué)和進(jìn)化細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的優(yōu)先事項(xiàng)。了解進(jìn)化歷史和細(xì)胞之間的關(guān)系將提供對(duì)細(xì)胞類型定義以及控制其身份的分子機(jī)制的深入了解。使用這種進(jìn)化框架，研究發(fā)育階段，細(xì)胞狀態(tài)和細(xì)胞類型之間的連續(xù)性甚至可以闡明細(xì)胞類型如何進(jìn)化（Griffith等人，2018 ; Arendt等人，2019）。全面鑒定細(xì)胞類型及其進(jìn)化起源將需要多種證據(jù)組合，不僅包括分子鑒定，還包括功能詢問(wèn)和發(fā)育譜系信息。已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了新的方法來(lái)重建計(jì)算機(jī)或使用CRISPR條形碼的發(fā)育譜系軌跡（Briggs等人，2018 ; Farrell等人，2018 ; Plass等人，2018 ; Raj等人，2018 ; Wagner等人， 2018 ; Packer等人，2019）。將沿襲信息納入進(jìn)化比較將是一項(xiàng)艱巨而重要的任務(wù)。對(duì)進(jìn)化和細(xì)胞類型的這種全面了解將使我們能夠建立細(xì)胞類型的系統(tǒng)發(fā)育史，并使用它們來(lái)提出有關(guān)細(xì)胞變化如何影響機(jī)體適應(yīng)性和選擇以及進(jìn)化如何作用于細(xì)胞生物學(xué)單元的重要問(wèn)題。

參考材料：

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2019.00175/full