Nat Rev | 腫瘤相關(guān)巨噬細胞的臨床相關(guān)性

原創(chuàng)?huacishu?圖靈基因?2022-04-06 14:09

收錄于話題#前沿分子生物學(xué)機制

撰文：huacishu

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1、作者研究了TAM在各種癌癥適應(yīng)癥中的多樣性，以及隨著單細胞技術(shù)的出現(xiàn)，這種異質(zhì)性是如何被重新審視的，然后探討了目前關(guān)于不同TAM狀態(tài)的功能作用以及TAM相關(guān)特征的預(yù)后和預(yù)測價值；

2、作者同時還回顧了目前正在或即將在臨床試驗中測試的針對TAM的藥物，以及TAM的操作如何改善現(xiàn)有的抗癌治療，以及如何將TAM靶向方法進一步整合到常規(guī)臨床實踐中去。

瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)Mikael?J.?Pittet教授課題組在國際知名期刊Nat Rev Clin Oncol在線發(fā)表題為“Clinical relevance of tumour-associated macrophages”的論文。過去十年中，人們在理解腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）生物學(xué)方面取得了重大進展，其臨床相關(guān)性正在逐漸顯現(xiàn)。越來越多的研究表明，TAM與腫瘤微環(huán)境中的癌細胞和基質(zhì)細胞的相互作用能夠并維持癌癥的大部分特征。因此，對TAM的調(diào)節(jié)可以改善大量癌癥類型患者的疾病狀況。在這篇綜述中，作者研究了TAM在各種癌癥適應(yīng)癥中的多樣性，以及隨著單細胞技術(shù)的出現(xiàn)，這種異質(zhì)性是如何被重新審視的，然后探討了目前關(guān)于不同TAM狀態(tài)的功能作用以及TAM相關(guān)特征的預(yù)后和預(yù)測價值。同時還回顧了目前正在或即將在臨床試驗中測試的針對TAM的藥物，以及TAM的操作如何改善現(xiàn)有的抗癌治療。最后，討論了如何將TAM靶向方法進一步整合到常規(guī)臨床實踐中去。

與腫瘤中的其他髓樣細胞類型不同，TAM具有多種來源和功能。對TAM的看法在過去幾十年中發(fā)生了變化，這是因為人們越來越了解它們的復(fù)雜性。大約半個世紀(jì)前，TAM被鑒定為免疫系統(tǒng)的細胞，可以殺死和吞噬癌細胞，因此具有抗腫瘤功能。然而，隨后的研究表明，TAM也能促進腫瘤進展。事實上，對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的生物學(xué)復(fù)雜性的詳細研究表明，腫瘤微環(huán)境（TME）可以破壞TAM，使其成為促癌細胞。從這個意義上說，TAM豐度的增加與許多癌癥適應(yīng)癥患者生存率的總體降低有關(guān)。TAM的可塑性和多樣性有助于解釋其不同的功能，以及具有抗腫瘤潛能的TAM的存在。因此，識別區(qū)分促腫瘤和抗腫瘤TAM的標(biāo)記物變得至關(guān)重要。傳統(tǒng)使用的流式細胞術(shù)和組織學(xué)方法依賴于一組有限的標(biāo)記物來定義TAM，因此，可能無法捕獲這些細胞的全部多樣性，或?qū)⑺鼈兣c其他一些細胞群區(qū)分開來。在過去幾年中，單細胞組學(xué)方法揭示了TAM多樣性，減少了誤差。一旦TAM的多樣性建立起來，就需要解決它們的功能問題。目前正在考慮幾種方法來區(qū)分“有利”和“不利”的TAM狀態(tài)。在這里，作者討論了包括定義TAM相關(guān)特征是否具有預(yù)后價值的間接方法和涉及評估TAM功能的直接方法。值得注意的是，除了TAM外，某些不位于腫瘤中的巨噬細胞也會影響腫瘤的進展，也應(yīng)予以考慮。通過scRNA-seq對人類腫瘤的監(jiān)測也開始揭示治療干預(yù)后TME的變化。此外，某些TAM狀態(tài)的存在與治療反應(yīng)或缺乏治療有關(guān)（圖1）。這種監(jiān)測可能會在未來的研究中得到更廣泛的應(yīng)用，并將有助于在各種治療干預(yù)的背景下，對TAM和其他細胞的不同狀態(tài)的相關(guān)性提出更清晰的假設(shè)。然而，新興研究已經(jīng)提供了大量信息。一項scRNA-seq研究調(diào)查了接受抗PD-1抗體治療的乳腺癌患者的TME，并比較了治療后有無腫瘤浸潤性T細胞擴張的患者。來自隨后T細胞浸潤增加的患者的預(yù)處理活檢樣本中含有具有不同表型的巨噬細胞。與沒有T細胞擴增的患者相比，這些患者的TAM在編碼免疫檢查點分子（如CD274和CD273，通常分別稱為PDL1和PDL2）、促炎細胞因子（CXCL9、CXCL10和CXCL11）和干擾素刺激基因（ISG）家族（RSAD2、ISG15和IFI27）蛋白質(zhì)的基因表達更高。相反，從T細胞擴張的患者的預(yù)處理活檢樣本中，也基本上沒有表達C3、PLD4、TREM2和CCL3的CX3CR1表達TAM的群體，但在T細胞未能擴張的患者中存在。在T細胞擴張的患者中，治療后表達CX3CR1的TAM的豐度仍然較低，這表明這些細胞可能與體內(nèi)的腫瘤反應(yīng)性T細胞相互排斥。值得注意的是，在兩組患者中檢測到的其他TAM狀態(tài)，包括共同表達M2標(biāo)記物CD163、MRC1、IL10、FOLR2和CD209的LYVE1+TAM，頻率相似。其他研究揭示了某些TAM狀態(tài)的存在與其他疾病情況下的治療結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)。在三陰性乳腺癌（TNBC）患者中，對紫杉醇加抗PD-L1抗體有反應(yīng)的患者，最初表達MMP9、CXCL9、CXCL10和PLA2G2D的TAM的基線水平較高，而無反應(yīng)的患者表達TREM2、SPP1、C3和FN1的TAM水平較高。在應(yīng)答者中，表達MMP9的TAM與表達CXCL13的CD8+T細胞共富集，而表達TREM2的TAM與表達CXCL13的CD8+T細胞呈負相關(guān)。這些數(shù)據(jù)與那些表明表達CXCL13的CD8+T細胞數(shù)量增加預(yù)示著這些患者對治療有良好反應(yīng)的數(shù)據(jù)一致，并進一步表明TAMs可以調(diào)節(jié)人類的腫瘤反應(yīng)性T細胞。在腎細胞癌（RCC）患者中，表達ISG家族泛素樣蛋白的TAM的存在也預(yù)示著舒尼替尼治療后無進展生存率（PFS）的改善。此外，在黑色素瘤患者中，表達VCAN的TAM基線豐度較低與免疫治療的更好反應(yīng)相關(guān)。在一項涉及腎細胞癌患者的研究中，在那些對抗PD-1抗體有反應(yīng)的患者中，TAM廣泛轉(zhuǎn)向M1樣表型，蛋白酶體功能和抗原呈遞增加；然而，同樣的TAM上調(diào)了幾個免疫抑制基因。類似地，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的抗PD-1抗體治療引發(fā)了CD8+T細胞瘤內(nèi)反應(yīng)以及TAMs的變化，表明干擾素反應(yīng)可能促進T細胞募集和激活。然而，髓樣細胞繼續(xù)表達高水平的免疫抑制因子，這一現(xiàn)象可能會阻止抗PD-1抗體治療后完全的抗腫瘤反應(yīng)和促進對治療產(chǎn)生耐藥性。此外，一些藥物可能會無意中激活促腫瘤TAM，就像TNBC患者中的紫杉醇一樣，從而影響ICIs的療效。這些研究僅提供了細胞狀態(tài)豐度與臨床結(jié)果之間的相關(guān)性，并未表明特定TAM狀態(tài)與腫瘤進展或治療反應(yīng)之間存在因果關(guān)系。

TAM的多樣性表明，可以采取不同的方法將其用于治療目的，包括消除或抑制促瘤巨噬細胞、擴增或激活抗腫瘤巨噬細胞（圖2）。正如本文所討論的，目前使用的大多數(shù)藥物被認為可以抑制促瘤巨噬細胞，而其他藥物則是由于其對抗腫瘤TAM的激動性而被使用的。針對TAM的治療干預(yù)的第一個需要注意的是，理想情況下，它們不應(yīng)影響與癌癥無關(guān)的巨噬細胞，例如許多組織駐留的巨噬細胞，它們有助于非惡性器官的內(nèi)環(huán)境平衡。第二個需要注意的是，如果作為單一藥物使用，這些藥物可能不足以持久地控制癌癥。這種有限的療效可能部分是因為長期腫瘤控制需要適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的積極參與，而TAM靶向藥物可能不會完全觸發(fā)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。此外，對治療產(chǎn)生耐藥性的機制可能會出現(xiàn)。最后，針對TAM的某些方法在多大程度上更適合特定的腫瘤類型或部位尚不清楚。鑒于TAM的多樣性以及TAM靶向藥物可能引發(fā)的耐藥機制，更好地了解這些藥物單獨使用或與其他藥物聯(lián)合使用時的作用方式將非常重要。這一知識應(yīng)該能夠合理定義治療方式，從而控制更多患者的疾病進展，并對更廣泛的癌癥類型有效。

了解TAM狀態(tài)的功能相關(guān)性有助于確定如何最好地利用它們進行治療；然而，揭示TAM狀態(tài)的生物活性是一個挑戰(zhàn)。許多研究基于M1和M2標(biāo)記的選擇表達來表征TAM。這種方法的優(yōu)點是大大簡化了對TAM復(fù)雜性的看法，因此易于利用；然而，M1和M2標(biāo)記可能并不總是提供有關(guān)細胞功能的信息，并且不能完全捕獲TAM狀態(tài)的多樣性。因此，隨著對TAM多樣性的了解，用于評估TAM功能的讀數(shù)可能會得到改進。此外，動物模型在體內(nèi)研究TAM功能的有用性可能會受到以下事實的限制：小鼠體內(nèi)TAM的多樣性并不總是反映人類體內(nèi)TAM的多樣性，這突出表明需要開發(fā)額外的工具來研究巨噬細胞，包括基于離體或體外的實驗方法。迄今為止，TAM還不是標(biāo)準(zhǔn)分子腫瘤委員會（MTB）的直接關(guān)注點，MTB主要依賴于大量DNA和RNA測序數(shù)據(jù)。然而，作為下一代MTBs常規(guī)樣本處理的一部分，使用額外的組學(xué)技術(shù)，如scRNA-seq，創(chuàng)造了將TAM數(shù)據(jù)整合到治療決策策略中的機會（圖3）。雖然沒有前瞻性研究驗證TAM數(shù)據(jù)在精準(zhǔn)腫瘤學(xué)中的應(yīng)用，但大多數(shù)MTB正在考慮接受SOC治療后病情進展的患者，或者在沒有驗證的預(yù)測性生物標(biāo)記物的情況下，有幾種SOC選擇的患者。在這兩種情況下，包括TAM衍生的組學(xué)數(shù)據(jù)來指導(dǎo)決策，同時收集和監(jiān)測結(jié)果，是經(jīng)驗治療分配的替代方案。MTB目前正在建設(shè)基礎(chǔ)設(shè)施，以便在臨床相關(guān)的時間范圍內(nèi)處理新鮮樣本，并且正在開發(fā)綜合管道，以便對手術(shù)標(biāo)本進行全面分析。其他新興技術(shù)可以使用新鮮組織樣本，包括細針抽吸物的快速分析篩選技術(shù)（fast–FNA）、離體腫瘤片段平臺、類器官和基于異種移植物的小鼠聯(lián)合臨床試驗。通過現(xiàn)代細胞捕獲技術(shù)實現(xiàn)的液體活檢可以通過侵入性較小的方法帶來更多的見解。這些對豐富新鮮腫瘤材料的分析可能會為使用TAM數(shù)據(jù)指導(dǎo)某些精準(zhǔn)的腫瘤學(xué)項目帶來非常有價值的見解。然而，由于基于此類數(shù)據(jù)建立、標(biāo)準(zhǔn)化和驗證生物標(biāo)記物的高度復(fù)雜性，成功開發(fā)和后續(xù)部署基于TAM的預(yù)測性生物標(biāo)記物的一個關(guān)鍵方面是能夠?qū)碜孕迈r樣本的一些特征帶回常見的、固定的基于組織的數(shù)據(jù)源。固定組織材料構(gòu)成了精準(zhǔn)腫瘤學(xué)中基于TAM的生物標(biāo)記物的非常豐富的數(shù)據(jù)來源。使用現(xiàn)有固定材料的基線預(yù)測性生物標(biāo)記物可以基于多重免疫組織化學(xué)、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，甚至是通過先進的深度學(xué)習(xí)方法分析的HE染色。鑒于大量臨床前研究和臨床數(shù)據(jù)表明，靶向TAM可能增強抗腫瘤T細胞反應(yīng)，TAM靶向方法在多大程度上或在何種情況下主要釋放針對癌癥的適應(yīng)性免疫反應(yīng)仍有待確定。在這種情況下，與現(xiàn)有的以T細胞為中心的免疫療法相比，這種方法可能不具備治療腫瘤的獨立機制；相反，它們將被用于增強適應(yīng)性免疫反應(yīng)的活性，并增強ICIs的功效。此外，TAM靶向制劑可能至少部分獨立于T細胞控制腫瘤進展，例如通過培養(yǎng)具有細胞毒性功能的巨噬細胞的產(chǎn)生。這一現(xiàn)象在人類腫瘤中是否在數(shù)量和質(zhì)量上具有相關(guān)性仍有待確定，并將通過基于組學(xué)的下一代MTB進行評估。此外，許多細胞狀態(tài)，包括TAM狀態(tài)，可能都需要幾個標(biāo)記來檢測。盡管基于組織的方法有助于評估TME的組成，但鑒于通過連續(xù)活檢直接進入腫瘤可能在臨床和倫理上具有挑戰(zhàn)性，治療監(jiān)測將需要更易獲取的樣本和數(shù)據(jù)源?；赑ET的分子成像與先進的放射組學(xué)分析相結(jié)合，可以為所有轉(zhuǎn)移病灶的患者水平縱向監(jiān)測提供必要的數(shù)據(jù)。將放射組學(xué)特征與基于組織的數(shù)據(jù)進行比較，將有助于確定最真實地反映腫瘤部位正在進行的TAM生物學(xué)的關(guān)鍵放射組學(xué)特征。對TME的變化進行治療監(jiān)測可以對免疫療法和其他抗癌治療的反應(yīng)機制產(chǎn)生根本性的見解。這種密切隨訪檢查的另一個預(yù)期好處是識別、甚至預(yù)測對基于TAM的療法產(chǎn)生耐藥性的機制。

TAM是先天性免疫細胞，在許多類型的癌癥中經(jīng)常被大量觀察到。它們的存在越來越被認為是腫瘤相關(guān)免疫反應(yīng)的一個關(guān)鍵參數(shù)。TAM在這種反應(yīng)中尤其重要，因為它們可以支持或抑制腫瘤生長，這取決于它們的表型和功能，這些表型和功能是多樣的，并且還可以影響幾乎任何類型治療的療效。因此，了解TAM的復(fù)雜性并利用其針對特定細胞狀態(tài)或其相關(guān)功能的治療至關(guān)重要。此外，由于TAM的表型會因干擾而發(fā)生變化，因此評估TAM在特定治療期間的功能和功能演變也同樣重要。隨著單細胞分辨組學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)，對TAM異質(zhì)性的理解也在不斷發(fā)展。結(jié)果分析表明，TAM的傳統(tǒng)M1/M2分類并不能完全反映其所有狀態(tài)的復(fù)雜性。相比之下，一些TAM狀態(tài)具有預(yù)后價值，因為它們的豐度與不同類型癌癥患者的臨床結(jié)果相關(guān)，這一事實正變得越來越清楚。一些TAM狀態(tài)也與免疫治療反應(yīng)有關(guān)，而另一些狀態(tài)則與治療抵抗有關(guān)，這進一步支持整合TAM信息以更好地了解特定腫瘤和選擇治療的效用。在這篇綜述中，作者描述了在臨床和治療環(huán)境中最相關(guān)的TAM的一些功能狀態(tài)。了解TAM狀態(tài)及其功能是將這些細胞納入下一代基于組學(xué)的MTB的持續(xù)努力的基礎(chǔ)。作者期望將TAM相關(guān)參數(shù)整合到精準(zhǔn)免疫腫瘤學(xué)中，將提高臨床決策的質(zhì)量。隨著癌細胞及其TME在治療壓力下的演變，將TAM視為一個動態(tài)群體對于定制藥物方案至關(guān)重要。

教授介紹

Mikael Pittet教授曾在馬薩諸塞州總醫(yī)院、哈佛醫(yī)學(xué)院和美國波士頓的癌癥研究所進行了研究，2016年被任命為系統(tǒng)生物學(xué)癌癥免疫學(xué)項目中心主任，2019年被任命為哈佛醫(yī)學(xué)院全職教授。他于2020年加入日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院，在那里被任命為免疫學(xué)教授。他還是大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤血液學(xué)轉(zhuǎn)化研究中心的成員，也是日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院（HUG）腫瘤學(xué)系的顧問。他的研究實驗室匯集跨學(xué)科研究小組，將癌癥研究的進展轉(zhuǎn)化為臨床。他的研究重點在于揭示免疫系統(tǒng)如何控制癌癥和其他疾病，以及如何利用免疫系統(tǒng)進行治療。他的工作已經(jīng)確定了癌癥是如何被各種免疫細胞調(diào)節(jié)的，包括細胞毒性T細胞、調(diào)節(jié)性T細胞、巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞。這些細胞被認為是癌癥免疫治療的藥物靶點。

參考文獻

Pittet MJ, Michielin O, Migliorini D. Clinical relevance oftumour-associated macrophages. Nat Rev Clin Oncol.2022;10.1038/s41571-022-00620-6. doi:10.1038/s41571-022-00620-6