顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy，TLE）是最常見的部分性癲癇。TLE患者存在不同程度認(rèn)知功能障礙，其中注意是認(rèn)知功能的核心，由警覺、定向、執(zhí)行3個(gè)部分組成，而警覺分為固有警覺和位相性警覺。額葉、頂葉、顳葉皮層以及丘腦、腦干是警覺網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，且人類警覺相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)存在右側(cè)大腦半球偏側(cè)優(yōu)勢(shì)[1]。后扣帶回是邊緣系統(tǒng)重要組成部分，也是靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）的一個(gè)重要區(qū)域，在情節(jié)記憶、空間注意、自我評(píng)價(jià)等認(rèn)知功能中起重要作用。研究表明，早期輕度認(rèn)知功能障礙患者后扣帶回代謝減低與海馬萎縮相關(guān)[2]，對(duì)伴認(rèn)知功能障礙的多發(fā)性硬化患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)后扣帶回與內(nèi)側(cè)前額葉間功能連接降低[3]。因此我們推測(cè)TLE 可導(dǎo)致后扣帶回的損害，進(jìn)而影響警覺功能。應(yīng)用靜息態(tài)fMRI 和DTI 研究rTLE 患者后扣帶回功能連接和纖維的微結(jié)構(gòu)改變，以及與警覺功能行為學(xué)的關(guān)系，探討rTEL患者后扣帶功能和結(jié)構(gòu)的變化以及在警覺功能中的作用。
1 對(duì)象與方法
1.1 研究對(duì)象? 選擇2014年9月至2015年12月于本院癲癇門診或住院治療的17 例rTLE 患者。rTLE 組納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①臨床發(fā)作癥狀提示致癇灶位于顳葉；②影像學(xué)存在右側(cè)顳葉病灶，右側(cè)海馬硬化或萎縮；③發(fā)作期或發(fā)作間期EEG提示癇性病灶位于右側(cè)顳葉；④遵照國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟癲癇發(fā)作和癲癇綜合征的治療指南（2006）規(guī)范化使用抗癲癇藥物；⑤簡(jiǎn)易智能量表（MMSE）評(píng)分均＞24 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他嚴(yán)重軀體疾?。虎谒幬餅E用者；③檢查不合作者。選擇性別、年齡、受教育程度及MMSE 評(píng)分與rTLE 組相匹配的21例健康自愿者作對(duì)照研究，所有被試者入組前詳細(xì)告知并取得其知情同意，本研究得到廣西醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)認(rèn)可。
1.2 方法
1.2.1 注意網(wǎng)絡(luò)測(cè)試? 采用Fan等設(shè)計(jì)的注意網(wǎng)絡(luò)測(cè)試（attentionnetwork test，ANT）。被試者眼睛距屏幕60 cm，注視屏幕中間的“+”，刺激信號(hào)可出現(xiàn)在屏幕中央的上或下方，包括干擾項(xiàng)“*”及箭頭“→”。干擾項(xiàng)的出現(xiàn)分4 種：不出現(xiàn)、在中央出現(xiàn)、在中央上下方同時(shí)出現(xiàn)（雙重暗示）、在中央上下方分別出現(xiàn)（空間暗示）。箭頭出現(xiàn)的狀態(tài)有3種：?jiǎn)蝹€(gè)箭頭、箭頭出現(xiàn)方向不一致、箭頭只在中間出現(xiàn)。被試者手指置于按鍵上，準(zhǔn)確迅速判斷箭頭的方向。整個(gè)實(shí)驗(yàn)耗時(shí)約30 min。警覺效應(yīng)RT=無暗示RT-雙重暗示RT。
1.2.2 設(shè)備及成像方法? 使用荷蘭Philips 公司Achiera 3.0 T磁共振掃描系統(tǒng)，頭部使用正交線圈及固定裝置。結(jié)構(gòu)像掃描（T1 加權(quán)）：自旋回波序列，TR=2000 ms，TE=10 ms，層厚=5 mm，間距=1mm；靜息態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)采集：使用EPI 序列，TR=2000 ms，TE=30 ms，層厚=5 mm，層距=1 mm，共31層，體素大小=3.44 mm×3.44 mm×6.00 mm，F(xiàn)OV=220 mm×220 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，掃描時(shí)間180 s；DTI序列：采用ZOOM梯度場(chǎng)，DW-EPI序列橫軸位掃描，TR=1000 ms，TE=15 ms，層厚=2 mm，層距=0cm，F(xiàn)OV=24 cm×24cm，矩陣=128×128，2NEX。采用b值為0,1000 m2/s。彌散敏感梯度為非同一直線上的32個(gè)梯度方向，掃描時(shí)間為224s。所有被試參數(shù)設(shè)置是一致。
1.3 數(shù)據(jù)處理
1.3.1 受試者ANT數(shù)據(jù)? 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x ± s）表示，組間比較采用成組設(shè)計(jì)t 檢驗(yàn)方法分析（P<0.05）。
1.3.2 fMRI數(shù)據(jù)? 空間預(yù)處理：采用DPARSF（http://resting-fmri.sourceforge.net）軟件，去除前面10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，然后進(jìn)行時(shí)間、頭動(dòng)校正，去除頭動(dòng)>2.5mm，轉(zhuǎn)動(dòng)>2.5°的被試0例；將上述處理得到的影像數(shù)據(jù)配準(zhǔn)到自體T1 模板，體素大小重采樣為3mm×3 mm×3 mm；以全寬半高為4 mm進(jìn)行高斯核平滑處理；去線性漂移、低頻濾波（0.01Hz~0.08Hz）以減少高頻噪音及低頻漂移的影響；最后將頭動(dòng)參數(shù)、全腦信號(hào)、腦白質(zhì)、腦脊液信號(hào)作為協(xié)變量進(jìn)行回歸分析，以減少這些信號(hào)的影響。
? ? 采用REST（http://resting-fmri.sourforge.net）軟件以ALL 為模板提取被試者雙側(cè)后扣帶為種子點(diǎn)，進(jìn)行全腦逐體素功能連接（voxel-wise FC）分析。分別提取雙側(cè)后扣帶BOLD信號(hào)的平均時(shí)間序列，通過Pearson，s相關(guān)分析分別計(jì)算雙側(cè)后扣帶與全腦各體素BOLD 信號(hào)時(shí)間序列的相關(guān)性，生成相關(guān)圖，將得到的相關(guān)系數(shù)r進(jìn)行Fisher轉(zhuǎn)換成z值，獲得趨向正態(tài)分布的zFC數(shù)據(jù)。
? ? 采用REST（http://resting-fmri.sourforge.net）軟件對(duì)zFC數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用單樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)比較（P<0.005），分別獲取rTLE組、健康對(duì)照組與雙側(cè)后扣帶回存在正相關(guān)腦區(qū)，構(gòu)建出雙側(cè)后扣帶回的靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)圖（zFC圖）。之后，計(jì)算rTLE、健康對(duì)照組內(nèi)顯著的zFC圖并集作為mask，在zFC圖為模板的基礎(chǔ)上對(duì)兩組被試進(jìn)行雙樣本t 檢驗(yàn)（P<0.05），分別獲取rTLE與健康對(duì)照組間差異的雙側(cè)后扣帶回功能連接。單樣本及雙樣本t檢驗(yàn)后均采用AlphaSim進(jìn)行多重比較校正。
1.3.3 DTI數(shù)據(jù)? 應(yīng)用PANDA-1.3.0（29）（http://www.nitrc.org/projects/panda/）軟件進(jìn)行DTI 數(shù)據(jù)處理，將DTI 原始數(shù)據(jù)用T1 圖像在個(gè)體空間通過仿射變換把彌散加權(quán)圖像配準(zhǔn)到參考圖像（b0 像）進(jìn)行頭動(dòng)和渦輪校正，通過最小二乘法擬合張量模型計(jì)算獲取每個(gè)被試的FA值，之后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和平滑處理及確定性纖維追蹤獲取全腦白質(zhì)纖維束。然后分別將雙側(cè)后扣帶回作為感興趣區(qū)（ROI）導(dǎo)入Trackvis（http://www.trackvis.org/）軟件，計(jì)算出雙側(cè)后扣帶回的FA值。
1.3.4 相關(guān)分析? 將在REST進(jìn)行雙樣本t 檢驗(yàn)得到兩被試功能連接有差異的腦區(qū)作為ROI，提取兩被試ROI的功能連接值，分別與固有警覺、位相性警覺、警覺網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)時(shí)間在SPSS上作Pearson，s相關(guān)分析；雙側(cè)后扣帶回的FA值分別與兩被試雙側(cè)后扣帶功能連接值、固有警覺、位相性警覺、警覺網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)時(shí)間在SPSS上作Pearson，s相關(guān)分析（P<0.05）。
2 結(jié)果
2.1 行為學(xué)測(cè)試結(jié)果? 與健康對(duì)照組相比，rTLE組的固有警覺（intrinsic alertness，IA）與位相性警覺（phasic alertness，PA）的平均反應(yīng)時(shí)間均顯著延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.771，-2.671；P=0.009，0.011）；rTLE 組與健康對(duì)照組的警覺效應(yīng)（ANT）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.054，P=0.957）（見表1）。
2.2 彌散張量成像的FA 結(jié)果? 與健康對(duì)照組相比，rTLE組的右后扣帶回的FA值顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.136，P=0.040）；rTLE 組與健康對(duì)照組左后扣帶FA 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.263，P=0.215）（見表2及圖1）。
2.3 功能磁共振成像的FC結(jié)果? 在健康對(duì)照組與rTLE 組中，左、右側(cè)后扣帶回呈現(xiàn)出相似的靜息態(tài)警覺功能網(wǎng)絡(luò)，雙側(cè)后扣帶回均與以下腦區(qū)存在顯著的正性功能連接：額葉、顳葉、頂葉、邊緣葉、后扣帶回及皮層下結(jié)構(gòu)，包括丘腦和小腦（P<0.005，AlphaSim校正，體素值>12）（見圖2）。
2.4 rTLE組異常的后扣帶回靜息態(tài)警覺功能網(wǎng)絡(luò)? 與健康對(duì)照組相比，rTLE組雙側(cè)扣帶回的功能連接強(qiáng)度均下降（左后扣帶回為種子點(diǎn)：P<0.05，AlphaSim校正，體素值>46；右后扣帶回為種子點(diǎn)：P<0.05，AlphaSim校正，體素值>43）。與左后扣帶回功能連接下降的腦區(qū)包括右顳極-顳中回、左顳下回、左額上-額中回、右后扣帶回；與右后扣帶回功能連接下降的腦區(qū)包括右顳極-顳中回、右海馬、右海馬旁回、左后扣帶回。見表3及圖3。
2.5 rTLE 組異常的后扣帶回功能連接與行為學(xué)之間的相關(guān)性? rTLE組中，左后扣帶回與左額上-額中回之間下降的功能連接與警覺效應(yīng)行為學(xué)成績(jī)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.724，P=0.001，圖4A）；右后扣帶回與左后扣帶回之間下降的功能連接與固有警覺（r=-0.484，P=0.049，圖4B）及位相性警覺（r=-0.515，P=0.035，圖4C）呈負(fù)相關(guān)。
2.6 rTLE組左后扣帶回FA與FC、固有警覺、位相性警覺及警覺效應(yīng)行為學(xué)之間均無顯著相關(guān)性（r=-0.183，0.083，0.098，-0.067；均P>0.05）；rTLE組右后扣帶回FA與FC、固有警覺、位相性警覺及警覺效應(yīng)行為學(xué)之間均無顯著相關(guān)性（r=-0.071，-0.165，-0.091，-0.212；均P>0.05）。
3 討論
? ? 后扣帶回、海馬、海馬旁回是DMN及Papez環(huán)路的組成部分，在情節(jié)記憶、空間注意、自我評(píng)價(jià)等認(rèn)知功能中起重要作用。本研究中rTLE患者后扣帶回間及右后扣帶回與同側(cè)海馬、海馬旁回的功能連接下降，與既往研究報(bào)道的TLE 患者DMN間功能連接降低相符[5]。推測(cè)rTLE患者后扣帶回間及右后扣帶回與同側(cè)海馬、海馬旁回功能連接的下降可能由于右側(cè)顳葉致癇灶反復(fù)癇性放電通過Papez環(huán)路擴(kuò)散達(dá)后扣帶及同側(cè)海馬、海馬旁回所致。此外rTLE患者的后扣帶回與額葉、顳葉的功能連接下降，或與顳葉自身結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)，且顳葉致癇灶反復(fù)癇性放電可擴(kuò)步到額區(qū)引起額葉的損害。
? ? 本研究利用DTI及纖維追蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)rTLE患者右后扣帶回FA值明顯降低，提示右后扣帶束纖維完整性受到破壞?？蹘B接額葉、顳葉、頂葉及扣帶回皮質(zhì)等區(qū)域[6]，長(zhǎng)期癲癇發(fā)作導(dǎo)致神經(jīng)元變性、髓鞘脫失及白質(zhì)纖維束變性，導(dǎo)致右后扣帶回與海馬、皮質(zhì)等結(jié)構(gòu)之間的連接發(fā)生改變，使rTLE患者的認(rèn)知功能發(fā)生改變。rTLE患者左后扣帶回FA值與健康對(duì)照組間并未存在差異，與TLE患者雙側(cè)扣帶軸索完整性受到明顯破壞不符[7]，這可能與右側(cè)顳葉致癇病灶反復(fù)癇性放電更多地向右側(cè)后扣帶回?cái)U(kuò)部所致，隨著病程的延長(zhǎng)左后扣帶回的纖維束是否受損有待進(jìn)一步研究。
? ? TLE 常導(dǎo)致不同程度的注意、學(xué)習(xí)、記憶、語言等認(rèn)知功能障礙。我們的研究結(jié)果顯示rTLE患者的固有及位相性警覺出現(xiàn)了損害，類似結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)于兒童失神發(fā)作性癲癇的神經(jīng)心理學(xué)研究中[8]。但并未觀察到rTLE組與健康對(duì)照組的警覺效應(yīng)存在差異，其原因可能是：①暗示呈現(xiàn)時(shí)間短暫，被試易受注意力分散、視力及其他混合因素干擾；②暗示方式、箭頭方向可影響行為學(xué)的RT；③ANT無法測(cè)出TLE患者與健康對(duì)照組之間警覺功能的差異；④rTLE患者固有警覺與位相性警覺的反應(yīng)時(shí)間均較健康對(duì)照者顯著延長(zhǎng)，二者反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)程度大致相等，計(jì)算后得出rTLE患者警覺效應(yīng)行為學(xué)成績(jī)與健康對(duì)照者無顯著差異。
? ? 額葉是人類警覺網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，右側(cè)海馬硬化患者的額葉代謝活性減低[9]，TLE患者警覺任務(wù)態(tài)fMRI研究顯示右側(cè)額葉激活下降[10]。早期輕度認(rèn)知功能障礙患者的后扣帶回代謝活性降低[2]。提示額葉、后扣帶回?fù)p害與認(rèn)知功能有關(guān)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，rTLE患者后扣帶回間下降的功能連接與固有及位相性警覺呈負(fù)相關(guān)，即功能連接下降，固有及位相性警覺反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，固有及位相性警覺功能下降。這可能與rTLE 反復(fù)癇性放電通過Papez環(huán)路擴(kuò)散至后扣帶回，導(dǎo)致后扣帶回間功能連接下降，引起固有和位相性警覺下降，當(dāng)后扣帶回?fù)p害到一定程度時(shí)，則出現(xiàn)警覺效應(yīng)的下降。本研究中rTLE 患者左后扣帶回與左額上-額中回間下降的功能連接與警覺效應(yīng)行為學(xué)成績(jī)呈負(fù)相關(guān)，即功能連接下降，警覺反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，警覺效應(yīng)下降，提示警覺功能并不局限于后扣帶回，左額上-額中回的損害可能使rTLE患者的警覺功能進(jìn)一步受損。有研究表明，伴雙側(cè)海馬硬化TLE患者穹窿、扣帶、鉤束受損的纖維微結(jié)構(gòu)與命名、語言流暢性及其處理速度等認(rèn)知功能間無顯著相關(guān)性[7]；而平均病程為22年的TLE患者雙側(cè)扣帶束FA值較健康對(duì)照顯著降低[11]，但未發(fā)現(xiàn)平均病程為5年的兒童TLE患者存在相同改變[12]。本研究未發(fā)現(xiàn)rTLE組后扣帶回的FA與FC、固有警覺、位相性警覺及警覺效應(yīng)行為學(xué)之間存在明顯相關(guān)性，考慮病程的長(zhǎng)短、纖維連接的重建、其他腦區(qū)代償均有可能影響它們之間的關(guān)系。
? ? 我們的研究表明rTLE 患者后扣帶回警覺功能網(wǎng)絡(luò)完整性受到破壞，rTLE患者右后扣帶回纖維束顯著受損，rTLE患者后扣帶回間及左后扣帶回與左額上-額中回間的功能連接下降可導(dǎo)致警覺功能下降。由于人類警覺相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)存在顯著右偏側(cè)優(yōu)勢(shì)[1]，研究只納入了rTLE患者，缺乏對(duì)左側(cè)TLE患者右扣帶回警覺功能的研究；另外本研究缺乏對(duì)rTLE患者警覺功能進(jìn)行長(zhǎng)期的前瞻性研究，這都有待進(jìn)一步擴(kuò)展研究。
參考文獻(xiàn)
PERINB, GODEFROY O, FALL S, et al. Alertness in young healthy subjects: an fMRIstudy of brain region interactivity enhanced by a warning signal.[J]. BrainCogn, 2010, 72(2): 271-281.
TEIPELS, GROTHE MJ. Does posterior cingulate hypometabolism result from disconnectionor local pathology across preclinical and clinical stages of Alzheimer'sdisease?[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016, 43(3): 526-536.
LOUAPREC, PERLBARG V, GARCIA-LORENZO D, et al. Brain networks disconnection in earlymultiple sclerosis cognitive deficits: an anatomofunctional study.[J]. HumBrain Mapp, 2014, 35(9): 4706-4717.
MANFORDM, FISH DR, SHORVON SD. An analysis of clinical seizure patterns and theirlocalizing value in frontal and temporal lobe epilepsies.[J]. Brain, 1996,119(1): 17-40.
HANEEFZ, LENARTOWICZ A, YEH HJ, et al. Effect of lateralized temporal lobe epilepsyon the default mode network.[J]. Epilepsy Behav, 2012, 25(3): 350-357.
HUANGH, ZHANG J, JIANG H, et al. DTI tractography based parcellation of whitematter: application to the mid-sagittal morphology of corpus callosum.[J].NeuroImage, 2005, 26(1): 195-205.
MIROJ, GURTUBAY-ANTOLIN A, RIPOLLES P, et al. Interhemispheric microstructuralconnectivity in bitemporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis.[J].Cortex, 2015, 67: 106-121.
CERMINARAC, D'AGATI E, CASARELLI L, et al. Attention impairment in childhood absenceepilepsy: an impulsivity problem?[J]. Epilepsy Behav, 2013, 27(2): 337-341.
CHASSOUXF, ARTIGES E, SEMAH F, et al. Determinants of brain metabolism changes inmesial temporal lobe epilepsy.[J]. Epilepsia, 2016, 57(6): 907-919.
ZHENGJ, QIN B, DANG C, et al. Alertness network in patients with temporal lobeepilepsy: a fMRI study.[J]. Epilepsy Res, 2012, 100(1-2): 67-73.
CONCHAL, BEAULIEU C, WHEATLEY BM, et al. Bilateral white matter diffusion changespersist after epilepsy surgery.[J]. Epilepsia, 2007, 48(5): 931-940.
NILSSOND, GO C, RUTKA JT, et al. Bilateral diffusion tensor abnormalities of temporallobe and cingulate gyrus white matter in children with temporal lobeepilepsy.[J]. Epilepsy Res, 2008, 81(2-3): 128-135.
