?????一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照的臨床試驗(yàn)。以某檢測(cè)指標(biāo)較基線變化作為主要療效指標(biāo)。采用線性混合效應(yīng)模型進(jìn)行主要有效性終點(diǎn)分析。模型中，治療、訪視、他汀類藥物使用情況及中心作為固定效應(yīng)，基線值作為協(xié)變量，受試者作為隨機(jī)效應(yīng)。方案要求間隔4周進(jìn)行一次隨訪，實(shí)際共3次訪視，但方案在主要指標(biāo)分析處規(guī)定了僅后2次訪視進(jìn)入模型。
????? 根據(jù)既往研究的數(shù)據(jù)，假定安慰劑組與活性治療組的方差不同。兩次訪視結(jié)果進(jìn)入模型，采用的是重復(fù)測(cè)量的混合效應(yīng)模型MMRM，需要注意，數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)需要為縱向結(jié)構(gòu)，各個(gè)訪視結(jié)果放在同一個(gè)變量里進(jìn)入模型。[針對(duì)重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)，還可以采用重復(fù)測(cè)量方差分析，重復(fù)測(cè)量方差分析的數(shù)據(jù)集結(jié)構(gòu)為橫向結(jié)構(gòu)，但數(shù)據(jù)集需為橫向結(jié)構(gòu)，即不同的時(shí)間點(diǎn)對(duì)應(yīng)不同的變量，均放在因變量中，且要求數(shù)據(jù)均衡，某一個(gè)點(diǎn)數(shù)據(jù)缺失則會(huì)被剔除分析]。
?????樣本量計(jì)算采用的仍然是混合效應(yīng)模型，方案中沒有表明實(shí)際計(jì)算應(yīng)用的軟件或者公式。R中有一個(gè)Package可以進(jìn)行該類樣本量的計(jì)算：Longpower - Sample Size Calculations for Longitudinal Data，但是這個(gè)Package里沒有非劣或者優(yōu)效界值的設(shè)置。
?????試驗(yàn)共3個(gè)組別，分別為試驗(yàn)組、陽(yáng)性對(duì)照組及安慰劑組，組間比較采用順序檢驗(yàn)：
??????????1. 試驗(yàn)組較安慰劑組優(yōu)效成立（界值=0）->步驟2 ；
??????????2. 試驗(yàn)組較陽(yáng)性對(duì)照組非劣效成立（界值=15%）->步驟3 ；
??????????3. 試驗(yàn)組較陽(yáng)性對(duì)照組優(yōu)效成立（界值=0）。

????? 該指標(biāo)為低優(yōu)指標(biāo)，變化值=基線后檢測(cè)結(jié)果-基線結(jié)果，差值是負(fù)向的。假設(shè)檢驗(yàn)：
????? 優(yōu)效：
????? 非劣：

?????程序如下：

數(shù)據(jù)預(yù)處理
data test;
length group $200;
set LB;
if XXXX and avisit in ('Week 8' 'Week 12') ; /* 篩選出待分析的檢查項(xiàng)目及訪視 */
if Treat=1 then Group='Placebo'; /*將活性藥物組與安慰劑組區(qū)分以便分別估計(jì)*/
if Treat in (2,3) then Group='Non-Placebo';
run;

模型
ods trace on;
ods output LSMeans=XX; /* 輸出Lsmean */
ods output LSMEstimates=XX; /* 輸出組間比較結(jié)果，對(duì)應(yīng)Lsmestimate命令 */
ods output diffS=XX; /* 輸出組間差值估計(jì)，對(duì)應(yīng)diff=control('1') */
proc mixed data=test ;
class subjid treat avisit siteid Group;
model chg = base treat avisit siteid /ddfm = kr solution; /* Solution輸出固定效應(yīng)的參數(shù)*/
random int/subject=subjid group=Group; /* 加上Group=后，將按分組進(jìn)行估計(jì)*/
repeated /subject=subjid type=vc group= Group;
lsmeans treat/ cl diff=control('1'); /* 輸出各組的估計(jì)值以及相對(duì)Control的差值 */
lsmestimate treat 'Test vs. Placebo' -1 0 1/ upper testvalue=0 alpha=0.05 ; /* 輸出步驟1差值估計(jì)值及優(yōu)效檢驗(yàn)結(jié)果 */
lsmestimate treat 'Test vs. active' -1 1 0/ lower testvalue=0.15 alpha=0.05 ;/* 輸出步驟2差值估計(jì)值及非劣檢驗(yàn)結(jié)果 */
/* lsmestimate treat 'Test vs. active' -1 1 0/ upper testvalue=0 alpha=0.05 ; /* 輸出步驟3差值估計(jì)值及優(yōu)效檢驗(yàn)結(jié)果 */
run;

• 方案中規(guī)定僅后兩次訪視進(jìn)入模型。因?yàn)橹委熜Ч?周后穩(wěn)定，較基線變化8周后單調(diào)下降，這應(yīng)該為未將第一次訪視放入模型的原因。這里分別估計(jì)了放入3個(gè)訪視和僅放入后兩個(gè)訪視的結(jié)果區(qū)別。

/* 放入3個(gè)訪視的結(jié)果*/

因?yàn)樵O(shè)置了Group=命令，模型結(jié)果紅框的部分分別輸出了Placebo和Non-Placebo截距和殘差，對(duì)應(yīng)Dimensions中的Covariance Parameters=4，如果不加group=，這里的Covariance Parameters=2。

/* 僅放入后2個(gè)訪視*/

/* 計(jì)算Lsmeans */
通過(guò)該例順便驗(yàn)證一下LSmeans的估計(jì)，將模型簡(jiǎn)化，去掉了group=命令及siteid變量方便計(jì)算。
proc mixed data=test ;
class subjid treat avisit siteid Group;
model chg = base treat avisit siteid /ddfm = kr solution;
random int/subject=subjid;
repeated /subject=subjid type=vc;
lsmeans treat;
run;

通過(guò)估計(jì)方程計(jì)算出各個(gè)受試者的估計(jì)值，連續(xù)性變量代入所有組別的平均值，Base的平均值為315.558，代入方程后計(jì)算平均值：
If Treat=1 then do;
????? if Avisit='Week 12‘ then y=85.9603-0.7118*315.558+151.98+7.1469;
????? if Avisit='Week 8‘ then y=85.9603-0.7118*315.558+151.98+0;
end;
If Treat=2 then do;
????? if Avisit='Week 12‘ then y=85.9603-0.7118*315.558+26.7924+7.1469;
????? if Avisit='Week 8‘ then y=85.9603-0.7118*315.558+26.7924+0;
end;
If Treat=3 then do;
????? if Avisit='Week 12‘ then y=85.9603-0.7118*315.558+0+7.1469;
????? if Avisit='Week 8‘ then y=85.9603-0.7118*315.558+0+0;
end;
proc means data=XX;
var y;
by treat;
run;
模型輸出結(jié)果和手動(dòng)計(jì)算的結(jié)果在小數(shù)位后幾位有區(qū)別，猜測(cè)是計(jì)算過(guò)程中小數(shù)位數(shù)不同導(dǎo)致。