文獻(xiàn)速遞
2023年2月，浙江大學(xué)姚雨石團(tuán)隊(duì)在Nature?Immunology（IF=31.25）雜志上發(fā)表了題為“Influenza-trained mucosal-resident alveolar macrophages confer long-term antitumor immunity in the lungs”的文章，揭示流感病毒感染誘導(dǎo)的黏膜組織定居型記憶性肺泡巨噬細(xì)胞能在感染后較長(zhǎng)時(shí)間里發(fā)揮抗肺部轉(zhuǎn)移腫瘤的訓(xùn)練免疫保護(hù)作用。該研究表明，誘導(dǎo)組織定居型巨噬細(xì)胞的訓(xùn)練免疫/天然免疫記憶可能是一種潛在的組織特異性抗腫瘤策略。
研究背景及結(jié)論
提到免疫，大家熟知T/B細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫；接種疫苗就是為了產(chǎn)生這種適應(yīng)性免疫記憶；近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，人體的固有免疫在受到刺激后也能產(chǎn)生記憶，比如單核/巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞在受到再次刺激時(shí)可以產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，這種現(xiàn)象與適應(yīng)性免疫記憶具有一定相似性，因此被稱(chēng)為“天然免疫記憶”或“訓(xùn)練免疫（trained immunity）”。理論上講，固有免疫細(xì)胞的免疫應(yīng)答不具有抗原/病原體特異性，因此經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的固有免疫細(xì)胞可能會(huì)對(duì)多種異源刺激物的免疫反應(yīng)增強(qiáng)。
肺泡巨噬細(xì)胞（Alveolar Macrophages, AMs）分布在肺泡腔黏膜表面，能夠自我更新和維持，在肺部免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用。雖然此前有研究表明呼吸道病毒感染誘導(dǎo)AMs產(chǎn)生天然免疫記憶并發(fā)揮更強(qiáng)的抗感染功能，但此前不清楚記憶AM在肺臟抗腫瘤免疫中是否發(fā)揮重要作用。
研究思路
研究重點(diǎn)環(huán)節(jié)
§1 急性IAV感染誘導(dǎo)持久的肺部特異性抗腫瘤免疫，且依賴(lài)于肺泡巨噬細(xì)胞（AM）
為探究呼吸道病毒感染是否對(duì)肺部抗腫瘤免疫產(chǎn)生長(zhǎng)期影響，作者構(gòu)建了甲型流感病毒（IAV）感染后30天的小鼠黑色素瘤或乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型。與未感染的小鼠(PBS)相比，IAV感染小鼠的肺部腫瘤負(fù)荷減少，生存期延長(zhǎng)，且抗腫瘤免疫在IAV感染4個(gè)月后仍能抑制癌細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移，表明IAV感染誘導(dǎo)抗腫瘤免疫的持久性。進(jìn)一步通過(guò)體內(nèi)選擇性AM清除和AM過(guò)繼回輸?shù)葘?shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IAV感染后的AM而非T細(xì)胞在肺部抗腫瘤免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其抗腫瘤作用具有肺臟組織特異性。
§2 IAV感染誘導(dǎo)AM訓(xùn)練免疫
對(duì)未感染（PBS）小鼠（對(duì)照組）和IAV感染小鼠（處理組）的AM進(jìn)行測(cè)序多組學(xué)分析（每組設(shè)置3個(gè)生物學(xué)重復(fù)）。
1）RNA-seq表明兩組AM基因表達(dá)間存在巨大差異；
2）ATAC-seq染色質(zhì)可及性分析發(fā)現(xiàn)IAV AM中的免疫激活/應(yīng)答功能相關(guān)的基因的染色質(zhì)可及性增加；
3）轉(zhuǎn)錄組GSEA結(jié)果表明IAV AM中富集到與訓(xùn)練免疫密切相關(guān)的通路。
多組學(xué)數(shù)據(jù)分析表明IAV感染的AM形成訓(xùn)練免疫/天然免疫記憶。從機(jī)制上講，IAV感染誘導(dǎo)的訓(xùn)練型AM能夠浸潤(rùn)到肺部腫瘤病灶發(fā)揮抗腫瘤作用，其吞噬能力和腫瘤細(xì)胞毒性增強(qiáng)；這種抗腫瘤作用并不依賴(lài)于T細(xì)胞。
§3 記憶性的AM可抵抗腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境
利用ATAC-seq和RNA-seq多組學(xué)分析記憶性AMs的功能表征。比較IAV-B16和PBS-B16 AMs的ATAC-seq結(jié)果發(fā)現(xiàn)：
1）ATAC-seq差異分析：PBS-B16?AM中染色質(zhì)可及性增強(qiáng)的相關(guān)基因中部分與免疫功能負(fù)調(diào)節(jié)相關(guān)，而染色質(zhì)可及性降低的相關(guān)基因中部分與免疫激活途徑相關(guān)；
2）ATAC-seq的KEGG功能富集分析表明，IAV-B16?AM與免疫激活和訓(xùn)練免疫相關(guān)的基因的染色質(zhì)可及性增加；
3）ATAC-seq信號(hào)變化基因的轉(zhuǎn)錄組GSEA結(jié)果顯示：IAV-B16 AM中富集到與抗腫瘤免疫功能密切相關(guān)的通路，表明在肺腫瘤微環(huán)境中，IAV AM的抗腫瘤功能比PBS AM強(qiáng)。整合多組學(xué)分析結(jié)果，研究認(rèn)為記憶性AM在表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄組水平上可抵抗腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境。
此外，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析人非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤組織單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)肺癌組織中也存在具有訓(xùn)練免疫特征的AMs，且與腫瘤微環(huán)境中的免疫激活相關(guān)。這意味著在模式小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的機(jī)制，在人體內(nèi)可能也存在。
總結(jié)
本研究有助于理解呼吸道黏膜組織AMs的訓(xùn)練免疫（比如病毒感染）如何幫助天然免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤免疫監(jiān)視作用，揭示組織駐留巨噬細(xì)胞可作為基于訓(xùn)練免疫的抗癌策略的潛在靶點(diǎn)。
參考文獻(xiàn)
[1] Wang T, Zhang J, Wang Y, et al. Influenza-trained mucosal-resident alveolar macrophages confer long-term antitumor immunity in the lungs[J]. Nature Immunology, 2023, 24(3):423-438.
