Nature | 人類和細菌不同核糖體解碼機制提示新的藥物設(shè)計思路

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2023-04-13 10:11?發(fā)表于江蘇

圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家報告說，人類核糖體解碼信使RNA（mRNA）的速度比細菌核糖體慢10倍，但更準確。這項發(fā)表在《Nature》雜志上的研究“mRNA decoding in human is kinetically and structurally distinct from bacteria”，結(jié)合了結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法來更好地理解核糖體的工作原理。

研究小組確定了人體中該過程減緩的地方，這將為開發(fā)治療癌癥和感染的新療法提供有用的信息。

作者寫道：“在所有物種中，核糖體都是通過使用氨?；?tRNA基質(zhì)忠實地解碼信使RNA（mRNA）核苷酸序列來合成蛋白質(zhì)的。目前對解碼機制的了解主要來源于對細菌系統(tǒng)的研究。盡管關(guān)鍵特征在進化過程中是保守的，但真核生物比細菌實現(xiàn)了更高保真的mRNA解碼?！?/p>

研究人員寫道：“在人類中，解碼保真度的變化與衰老和疾病有關(guān)，是病毒和癌癥治療中潛在的治療干預(yù)點。在這里，我們將單分子成像和冷凍電子顯微鏡方法相結(jié)合，來檢查人類核糖體保真度的分子基礎(chǔ)，以揭示解碼機制在動力學(xué)和結(jié)構(gòu)上都與細菌不同。盡管解碼在兩個物種中都是相似的，但氨?；鵷RNA運動的反應(yīng)坐標在人類核糖體上發(fā)生了改變，并且這個過程慢了一個數(shù)量級。

“這些區(qū)別來自于人類核糖體中的真核特異性結(jié)構(gòu)元素和真核延伸因子1A（eEF1A），它們共同協(xié)調(diào)每個mRNA密碼子上忠實的tRNA摻入。核糖體和eEF1A內(nèi)構(gòu)象變化的獨特性質(zhì)和時間解釋了如何在真核生物物種中實現(xiàn)和調(diào)節(jié)解碼保真度的提高。”

通過對細菌和人類核糖體的機制研究，研究人員可以了解它們的異同，從而開發(fā)藥物和了解疾病。許多抗生素通過靶向細菌核糖體起作用。在人類中，核糖體解碼mRNA的準確程度的變化與衰老和疾病有關(guān)，這是一個潛在的治療干預(yù)點。目前的研究對感染和癌癥的治療具有指導(dǎo)意義。

“幾十年來，人們對細菌進行了很好的研究，但我們所做的那種細致的機制研究，在人類核糖體上卻缺失了?！蓖ㄓ嵶髡?、圣裘德結(jié)構(gòu)生物系的Scott Blanchard博士說，“我們對人類核糖體很感興趣，因為它們是尋找癌癥和病毒感染新療法所需的靶點?！?/p>

“我們想知道人類核糖體讀取遺傳密碼的速度有多快，多快能找到與mRNA互補的tRNA。”共同第一作者Mikael Holm博士解釋道，“我們發(fā)現(xiàn)，人類核糖體的這一過程比細菌的慢10倍左右。但這種減緩增加了準確性，因為眾所周知，人類核糖體在翻譯代碼方面比細菌核糖體更準確。”

具體而言，研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然人類和細菌都能解碼mRNA，但在解碼過程中，氨?；鵷RNA運動的反應(yīng)途徑在人類核糖體上是不同的，而且明顯更慢。這些差異源于人類核糖體和人類延伸因子eEF1A中的結(jié)構(gòu)元素，它們共同負責(zé)為每個mRNA密碼子（序列片段）忠實地結(jié)合正確的tRNA。核糖體和eEF1A內(nèi)構(gòu)象變化的獨特性質(zhì)和時間可能解釋了人類核糖體如何實現(xiàn)更高的解碼準確性。

“通過我們的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)研究，我們能夠?qū)⑷祟惡颂求w結(jié)構(gòu)解析到原子分辨率，揭示了人類核糖體中存在的rRNA和蛋白質(zhì)修飾、離子和溶劑分子等前所未有的特征?！惫餐谝蛔髡逰undhavai Natchiar博士指出，“這些特征很好地描述了藥物分子與人類核糖體相互作用的分子基礎(chǔ)，這對于基于人類核糖體的藥物設(shè)計和發(fā)現(xiàn)是必不可少的?！?/p>