精神分裂患者核心認(rèn)知損傷與白質(zhì)的關(guān)系

來(lái)自美國(guó)巴爾的摩馬里蘭精神病學(xué)研究中心的Peter Kochunov等人在?JAMA?Psychiatry期刊發(fā)文，確定在精神分裂患者中改變的白質(zhì)連接是與兩大核心受損的認(rèn)知功能（即信息傳導(dǎo)速度降低和工作記憶損傷）有關(guān)。研究?jī)?nèi)容有三個(gè)主要亮點(diǎn)：（1）損傷的全腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)于處理速度和工作記憶有主要影響，這兩種損傷也是精神分裂癥的主要認(rèn)知損傷。（2）全腦和局部白質(zhì)分析均發(fā)現(xiàn)，各向異性分?jǐn)?shù)對(duì)工作記憶的影響被處理速度間接調(diào)控。（3）在各向異性分?jǐn)?shù)-處理速度-工作記憶通路，白質(zhì)損傷區(qū)受處理速度的間接影響最大。

背景

嚴(yán)重的認(rèn)知損傷（包括降低的信息處理速度和工作記憶受損）是精神分裂的顯著特點(diǎn)。處理速度和工作記憶依賴于髓鞘纖維束支持的大尺度、長(zhǎng)距離的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。體外解剖和體內(nèi)DTI技術(shù)得到的各項(xiàng)異性分?jǐn)?shù)（Fractional anisotropy，F(xiàn)A）均發(fā)現(xiàn)精神分裂患者的白質(zhì)損傷。對(duì)以往的精神和神經(jīng)疾病患者的研究曾發(fā)現(xiàn)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)對(duì)于維持處理速度和其他認(rèn)知測(cè)量的重要作用。因此，作者假設(shè)精神分裂患者白質(zhì)改變間接引發(fā)了處理速度和工作記憶的核心認(rèn)知損傷。

處理速度是一個(gè)構(gòu)造的認(rèn)知概念，可能調(diào)節(jié)其他認(rèn)知功能，并且發(fā)現(xiàn)其調(diào)制衰老相關(guān)的工作記憶變化。但是對(duì)于處理速度和工作記憶損傷是分離地還是聯(lián)合地與白質(zhì)異常相關(guān)，到目前為止仍是未知的。對(duì)此，作者測(cè)試第一個(gè)假設(shè)，白質(zhì)異常對(duì)于處理速度的影響是直接的，但是工作記憶受損是通過(guò)處理速度的影響間接受影響的。對(duì)于第一個(gè)假設(shè)，作者采用全腦平均白質(zhì)DTI值來(lái)測(cè)試。

以往研究表明，精神分裂癥對(duì)白質(zhì)的影響以及白質(zhì)對(duì)認(rèn)知的影響是局部特異性的。因此，在該類疾病中，白質(zhì)-處理速度-工作記憶效應(yīng)可能也具有局部特異性。這是作者提出的第二個(gè)假設(shè)，為了驗(yàn)證，作者在精神分裂患者中用局部FA損傷進(jìn)行驗(yàn)證。局部FA損傷被增強(qiáng)影像基因薈萃分析（Enhancing Imaging Genetics Meta-Analysis，ENIGMA）DTI獨(dú)立地定義，這是目前最大的精神分裂癥-正常對(duì)照薈萃分析。第二個(gè)假設(shè)的目的是通過(guò)解剖特異性再次肯定第一個(gè)假設(shè)。

研究面臨的最大挑戰(zhàn)是需要大樣本來(lái)實(shí)現(xiàn)間接分析。作者采用了相同的篩選標(biāo)準(zhǔn)選擇了跨度達(dá)10年的3個(gè)獨(dú)立中心的數(shù)據(jù)，共包括166個(gè)精神分裂病人（年齡：38.2±13.3）和213個(gè)健康對(duì)照（年齡：39.2±14.0）。將不同中心的數(shù)據(jù)形成聯(lián)合的樣本，來(lái)保證驗(yàn)證這兩個(gè)假設(shè)需要的樣本量之后采用允許數(shù)據(jù)同質(zhì)化的mega-analysis方法研究。Mega分析的效應(yīng)量與經(jīng)典的meta-analysis幾乎一樣，但統(tǒng)計(jì)效力卻提高了10%。全腦平均FA值由計(jì)算整個(gè)白質(zhì)骨架的均值得到，局部白質(zhì)測(cè)量則針對(duì)全腦19條纖維束進(jìn)行。

方法

統(tǒng)計(jì)分析

第一步，研究人員首先測(cè)試全腦白質(zhì)平均FA、處理速度和工作記憶值的整體組效應(yīng)。之后用間接分析（mediation analyses）來(lái)理解全腦白質(zhì)對(duì)處理速度和工作記憶的間接效應(yīng)，包括用結(jié)構(gòu)方程模型（structural equation modeling）估計(jì)中介模型（mediationmodels）的路徑系數(shù)。第二步，對(duì)局部白質(zhì)FA值和處理速度、工作記憶做了相關(guān)分析。用間接分析驗(yàn)證第二個(gè)假設(shè)即處理速度間接調(diào)控局部白質(zhì)FA值對(duì)工作記憶的影響。

通過(guò)處理速度對(duì)工作記憶間接調(diào)控

第一個(gè)假設(shè)用間接分析測(cè)試，緊接著用結(jié)構(gòu)方程模型來(lái)估計(jì)路徑系數(shù)，其中FA是預(yù)測(cè)量，工作記憶是結(jié)果，處理速度是調(diào)節(jié)項(xiàng)。首先在全樣本上用全腦平均FA值測(cè)試，之后分別在病人和正常人上重復(fù)（圖1）。對(duì)于第二個(gè)假設(shè)，對(duì)于局部的FA測(cè)量采用間接分析來(lái)研究聯(lián)系的局部特異性。間接分析采用R軟件包實(shí)現(xiàn)，采用1000次置換檢驗(yàn)和bootstrapping來(lái)估計(jì)置信區(qū)間。結(jié)構(gòu)方程模型用SPSS實(shí)現(xiàn)。采用結(jié)構(gòu)方程模型和極大似然估計(jì)來(lái)估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化路徑系數(shù)。統(tǒng)計(jì)顯著性采用非配對(duì)雙位Sobel檢驗(yàn)。采用仿真分析估計(jì)樣本量，結(jié)果顯示85個(gè)被試足夠?qū)崿F(xiàn)80%的統(tǒng)計(jì)效力。因此，該研究的樣本有足夠的統(tǒng)計(jì)效力。

圖1. FA 對(duì)工作記憶的直接效應(yīng)和通過(guò)處理速度的間接效應(yīng)，分別在全樣本，病人和正常對(duì)照進(jìn)行分析。a代表統(tǒng)計(jì)顯著（P<0.05）的分支。

作用于精神分類相關(guān)的白質(zhì)區(qū)間接效應(yīng)

提出文章使用的mega-analysis方法的工作組（ENIGMADTI working group）在其網(wǎng)站匯報(bào)了最大的DTI研究并在附表中提供了全腦白質(zhì)區(qū)病人-正常人比較效應(yīng)量 ，提供了最易受精神分裂影響的白質(zhì)區(qū)。如果白質(zhì)-處理速度-工作記憶與精神分裂相關(guān)，作者預(yù)測(cè)與精神分裂相關(guān)的白質(zhì)區(qū)會(huì)表現(xiàn)出最強(qiáng)的間接效應(yīng)。

結(jié)果

全腦FA和認(rèn)知損傷

全腦FA分析顯示，病人有顯著降低的全腦平均FA（Cohend=0.63;P=6.91 x 10-30），處理速度顯著降低（Cohend=1.24;P?=6.91 x 10-30）和工作記憶損傷（Cohend=0.83;P?=1.10 x 10-14）。處理速度和工作記憶顯著相關(guān)（r=0.44，P=2.10 x 10^-19），并且處理速度與FA、工作記憶與FA顯著相關(guān)（r=0.34和r=0.28，P<2.10 x 10-8）。用處理速度校正后，病人和正常人在工作記憶上的差別減?。?i>P值從1.1 x 10-14變化為0.03），Cohend顯著降低（從0.830.24，P<0.001）。用工作記憶校正后，病人和正常人在處理速度上差別效應(yīng)值呈現(xiàn)邊緣顯著減弱（從1.2到0.89；P=0.01）。

處理速度在全腦FA和工作記憶聯(lián)系的間接效應(yīng)

研究結(jié)果表明，在所有樣本中，處理速度對(duì)于白質(zhì)和工作記憶的聯(lián)系顯示出顯著的中介效應(yīng)（Sobel z = 5.33，P=5.01 x 10-7），接近50%的效應(yīng)都被處理速度調(diào)控（圖1和表2）。在病人中，間接效應(yīng)同樣顯著（Sobelz = 2.81，P=0.007），在正常人中，有同樣的效應(yīng)方向，接近顯著（Sobel z = 1.51，P=0.08），20%的FA-工作記憶效應(yīng)可以被處理速度間接調(diào)控。在全樣本中，工作記憶沒(méi)有顯著的調(diào)控效應(yīng)（Sobel z = 1.2，P =0.36）；

局部FA和認(rèn)知損傷

在驗(yàn)證局部FA和認(rèn)知損傷時(shí)，獨(dú)立于之前的研究，作者采用ENIGMADTI工作組的病人-正常對(duì)照FA局部效應(yīng)值。全樣本分析結(jié)果顯示，在大多數(shù)腦區(qū)，局部FA和處理速度、局部FA和工作記憶都呈現(xiàn)顯著相關(guān)性（r = 0.94，P<0.001，圖2A;r = 0.80，P<0.001，圖2c）。當(dāng)校正工作記憶影響，局部效應(yīng)值在解釋傳導(dǎo)速度時(shí)仍然顯著（r = 0.86，P<0.001，圖2B）。然而在考慮處理速度后，局部FA和工作記憶的相關(guān)性不再顯著（r = 0.32，P=0.31，圖2D），采用置換檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)相關(guān)系數(shù)的差別達(dá)到顯著性水平（P=0.05）。

在病人（圖2E-H）和正常人（圖2I-L）單獨(dú)分析時(shí)可以發(fā)現(xiàn)相似趨勢(shì)。兩組DTI局部效應(yīng)值與FA處理速度顯著相關(guān)。即使校正了工作記憶，局部FA和處理速度的相關(guān)性與局部基于DTI的效應(yīng)值顯著相關(guān)（病人：r = 0.86，P=0.001; 正常對(duì)照：r= 0.59，P=0.005）。局部FA 和工作記憶的相關(guān)性與局部基于DTI的效應(yīng)值未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)（病人：r = 0.42，P=0.06；正常對(duì)照：r = 0.31，P=0.21）。當(dāng)校正了處理速度后，這種差別變得更小，說(shuō)明處理速度影響局部FA對(duì)工作記憶的作用。

圖2. 認(rèn)知-白質(zhì)連接 ，全樣本（A-D），病人（E-H），正常人（I-L）；圓圈表示和處理速度的相關(guān)性；三角形表示和工作記憶的相關(guān)性。每個(gè)樣本點(diǎn)代表一個(gè)纖維束。

處理速度對(duì)于局部FA和工作記憶相關(guān)性的間接效應(yīng)

在所有樣本中，處理速度對(duì)于局部白質(zhì)對(duì)工作記憶的間接影響在所有區(qū)域（除了皮質(zhì)脊髓束）均有發(fā)現(xiàn)。在病人和正常人中，模式也類似。全樣本中，處理速度間接效應(yīng)的局部z值與FA的局部效應(yīng)值顯著相關(guān)（r =0.94，圖3A）。在病人和正常人中也分別顯著（P<0.01，圖3B和C）。

圖3. 19個(gè)區(qū)域處理速度對(duì)于局部FA和工作記憶相關(guān)性的間接效應(yīng)。橫軸為局部FA的效應(yīng)值，縱軸為局部白質(zhì)測(cè)量的間接效應(yīng)（z 值）

臨床相關(guān)

作者接下來(lái)考查了臨床指標(biāo)對(duì)全腦FA值的影響，臨床指標(biāo)如BPRS（Brief Psychiatric Rating Scale，簡(jiǎn)明精神病評(píng)定）分?jǐn)?shù)或其子分?jǐn)?shù)、發(fā)病年齡、疾病的持續(xù)時(shí)間、服藥劑量、吸煙等均未發(fā)現(xiàn)與全腦FA值的顯著相關(guān)。

討論

這篇文章主要闡述了白質(zhì)對(duì)精神分裂認(rèn)知損傷的影響有3種方式。首先，損傷的全腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)于處理速度和工作記憶有主要影響，這兩種損傷是精神分裂癥的主要認(rèn)知損傷。其次，全腦和局部白質(zhì)分析均發(fā)現(xiàn)，各向異性分?jǐn)?shù)對(duì)于工作記憶的影響被處理速度顯著調(diào)控。最后，在各向異性分?jǐn)?shù)-處理速度-工作記憶通路，白質(zhì)損傷區(qū)受處理速度的間接影響最大。

FA，處理速度和工作記憶的聯(lián)系以及與精神分裂的聯(lián)系是復(fù)雜的，很可能涉及腦成熟，基因和環(huán)境病因。白質(zhì)成熟是局部異時(shí)的，例如，支持運(yùn)動(dòng)體感的白質(zhì)如皮層脊髓束在十歲前已經(jīng)發(fā)育成熟。相反，支持高級(jí)認(rèn)知功能的白質(zhì)如胼胝體膝部在三四十歲時(shí)仍在發(fā)育。相關(guān)白質(zhì)的持續(xù)發(fā)育來(lái)源于支持高級(jí)認(rèn)知功能包括處理速度和工作記憶的需求，尤其從青春期到中青年。

精神分裂既屬于神經(jīng)發(fā)育又屬于神經(jīng)退行性疾病，通常在青春期晚期和成年初期顯現(xiàn)，可能導(dǎo)致不成熟的皮層老化和更短的壽命。相關(guān)白質(zhì)的持續(xù)發(fā)育使得年輕人更容易受到精神分裂遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的影響。反過(guò)來(lái)，可能影響白質(zhì)、處理速度和白質(zhì)、工作記憶及處理速度的局部聯(lián)系。相比病人，這種聯(lián)系在正常人中更不穩(wěn)定。精神分裂相關(guān)的疾病進(jìn)程對(duì)白質(zhì)、處理速度和工作記憶的影響更深刻可能加強(qiáng)他們的聯(lián)系。

間接分析被用來(lái)研究白質(zhì)-處理速度-工作記憶通路強(qiáng)度，最易受精神分類傷害的白質(zhì)纖維束表現(xiàn)出了最強(qiáng)的間接效應(yīng)。這表明假設(shè)的白質(zhì)-處理速度-工作記憶通路伴隨著精神分裂白質(zhì)損傷具有神經(jīng)解剖特異性。

總結(jié)

這篇文章的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂相關(guān)的白質(zhì)損傷是兩大核心認(rèn)知損傷（降低的信息處理速度和受損的工作記憶）的主要貢獻(xiàn)。精神分裂相關(guān)的白質(zhì)損傷效應(yīng)和認(rèn)知效應(yīng)之間的聯(lián)系即使在正常人中，也是明顯的，但潛在的神經(jīng)機(jī)制很可能是復(fù)雜的。作者希望這些研究可以提升關(guān)于白質(zhì)定向的藥物干預(yù)的研究興趣以提升精神分裂患者的認(rèn)知功能。

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