Gut | 胰腺癌特異性的糞便微生物群

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-04-01 07:03

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西班牙和德國的科學(xué)家們在糞便樣本中發(fā)現(xiàn)了27種微生物的基因特征，可以識別出胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）高危人群，PDAC是最常見的胰腺癌形式。由西班牙國家癌癥研究中心（CNIO）的Núria Malats博士和海德堡歐洲分子生物學(xué)實驗室（EMBL）的Peer Bork博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員表示，雖然基因特征的高預(yù)測值可以作為定義高危人群的生物標(biāo)志物，如果新報告的研究結(jié)果能夠在臨床試驗中得到驗證，該小組也可以代表一種診斷PDAC的非侵入性方法，即使是在早期階段。

“復(fù)雜的生物統(tǒng)計學(xué)和生物信息學(xué)分析使我們能夠構(gòu)建27種源自糞便的微生物（主要是細(xì)菌）的特征，這些微生物可以很好地區(qū)分胰腺癌病例和對照組，無論是處于最晚期還是最早期階段?！盡alats和Bork指出。

研究人員在《Gut》上的一篇題為“A fecal microbiota signature with high specificity for pancreatic cancer”的論文中報告了他們的工作。一項專利申請已經(jīng)提出，以開發(fā)一種快速、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)的胰腺癌診斷試劑盒。

胰腺癌是全世界第十二大最常見的癌癥，但在未來幾十年內(nèi)，它將變得更加普遍。PDAC患者的前景尤其糟糕，每20名患者中只有不到1人能存活五年或更長時間。

這在很大程度上是因為診斷往往是在疾病進(jìn)展時進(jìn)行的，而且缺乏有效的治療選擇。掃描、組織樣本、尿液和血液樣本用于診斷PDAC。但研究人員表示，迫切需要侵入性較小的診斷方法，尤其是在早期階段。“在許多情況下，一旦發(fā)現(xiàn)胰腺癌，就為時已晚?！彼麄冎赋觯拔覀冃枰诎Y狀出現(xiàn)之前對疾病進(jìn)行早期診斷。為此，我們需要確定和界定風(fēng)險人群，并進(jìn)行良好的篩查測試，以便在癌癥仍然可以治愈時檢測出來?！?/p>

他們在論文中進(jìn)一步指出，“小規(guī)模研究提出了基于胰腺組織、尿液和血清的PDAC標(biāo)記物，但適用性有限。然而，目前臨床上還沒有針對PDAC的篩查工具——尤其是在早期疾病階段……因此，用于早期檢測PDAC的敏感且負(fù)擔(dān)得起的測試可以改善結(jié)果?！?/p>

最近的證據(jù)表明，微生物組的變化——消化道中數(shù)以萬億計的細(xì)菌、真菌和其他微生物——可能在胰腺癌的發(fā)展和進(jìn)展中起作用。然而，作者指出，將研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為用于臨床環(huán)境的PDAC特異性微生物組特征“在很大程度上仍未得到探索”。

為了更詳細(xì)地研究微生物組與PDAC之間的可能關(guān)系，研究人員進(jìn)行了一項病例對照研究，涉及來自136名個體的數(shù)據(jù)，包括57名新診斷患者、50名對照組和27名慢性胰腺炎患者，后者是胰腺癌的已知風(fēng)險因素。參與者都在流行病學(xué)和臨床水平上進(jìn)行了深入表征，并采集了唾液、糞便和胰腺組織樣本來分析他們的微生物組。這些受試者是從西班牙馬德里（Ramon y Cajal醫(yī)院）和巴塞羅那（Vall Hebron醫(yī)院）的兩家醫(yī)院招募的。

與預(yù)期相反，并未發(fā)現(xiàn)口腔微生物組與胰腺癌相關(guān)，但糞便微生物與胰腺癌有關(guān)。與患有慢性胰腺炎和沒有任何一種疾病的人相比，研究人員在PDAC患者的糞便樣本中發(fā)現(xiàn)了明顯的微生物特征。胰腺癌是一種病因非常復(fù)雜的疾病，具有多種危險因素，如年齡、肥胖、糖尿病、慢性胰腺炎、吸煙、大量飲酒、血型、癌癥家族史等。為了避免偏差，并確保鑒定出的微生物與胰腺癌相關(guān)，而不是與肥胖、糖尿病或其他風(fēng)險因素相關(guān)，作者在分析中對這些臨床和人口統(tǒng)計學(xué)變量進(jìn)行了控制?！斑@種分析水平在胰腺癌宏基因組研究中是前所未有的?！毖芯咳藛T說。

機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)確定了某些物種的特征豐富性和其他物種的相對稀缺性。癌癥患者的糞便樣本中富含史密斯甲烷桿菌、核梭桿菌、異卡氏菌、非典型韋榮球菌和細(xì)金擬桿菌，而prausnitzii糞桿菌、coprocola擬桿菌、雙歧雙歧桿菌或timonensis羅姆布茨菌則被耗盡。

研究人員認(rèn)為，無論疾病進(jìn)展到何種程度，這種微生物特征始終可以識別出患有該疾病的患者，這表明特征性微生物組特征很早就出現(xiàn)了，并且糞便微生物組可能會發(fā)現(xiàn)早期疾病。

預(yù)測能力是使用受試者工作特征（AUROC）曲線下的面積來評估的，AUROC曲線是測試識別和排除給定條件的能力的圖形表示。ROC曲線下0.5的區(qū)域?qū)?yīng)隨機(jī)概率，而1代表完全準(zhǔn)確。在這種情況下，AUROC曲線達(dá)到了0.84。

當(dāng)微生物特征與糖類抗原19-9的血液水平相結(jié)合時，準(zhǔn)確度進(jìn)一步提高，達(dá)到0.94。糖類抗原19-9是一種指示胰腺癌的生物標(biāo)記物，但也指示其他各種情況。這是目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)的一種用于監(jiān)測胰腺癌進(jìn)展的非侵入性檢測。

然后，微生物特征的預(yù)測能力在另外一組76名德國人中得到了驗證，其中44人患有胰腺導(dǎo)管癌，32人沒有。該團(tuán)隊根據(jù)25項研究的公開數(shù)據(jù)分別驗證了基因特征，這些研究涉及5792個樣本，涵蓋9種不同的健康狀況，包括其他癌癥和2型糖尿病（胰腺癌的危險因素）。“此外，我們還根據(jù)獨立采樣但經(jīng)過一致處理的德裔人群和25項不同研究（n=5792）中不同健康狀態(tài)的外部人群驗證了我們的宏基因組分類器?！?/p>

導(dǎo)管胰腺癌患者的口腔、糞便和胰腺組織樣本的微生物特征相似，表明它們可能密切相關(guān)?！拔覀兊臄?shù)據(jù)是嚴(yán)格的觀察性和橫斷面數(shù)據(jù)。”研究人員承認(rèn)，“然而，有強(qiáng)有力的跡象表明，已確定的糞便微生物組變化不僅僅是胰腺功能受損或其全身影響的結(jié)果，盡管不能排除間接影響?！?/p>

他們指出，盡管目前的篩查項目針對的是胰腺癌聚集的家庭，這些家庭只占疾病負(fù)擔(dān)的10%，但在這些篩查項目中，包括糞便分析以識別已識別的微生物特征，可能有助于檢測其他風(fēng)險人群。“總而言之，所描述的糞便微生物組特征使強(qiáng)大的宏基因組分類器能夠以高疾病特異性檢測PDAC，與現(xiàn)有標(biāo)志物互補(bǔ)，并有可能實現(xiàn)成本效益高的PDAC篩查和監(jiān)測?！?/p>

研究小組還指出，鑒于之前關(guān)于胰腺癌與腸道微生物組之間可能存在聯(lián)系的研究，“我們認(rèn)為，目前提出的PDAC相關(guān)細(xì)菌種類的研究可能與診斷用途無關(guān)，為未來疾病預(yù)防和治療干預(yù)提供了有希望的切入點。”

在一篇相關(guān)評論中，佛羅里達(dá)大學(xué)的Rachel Newsome博士和Christian Jobin博士警告說：“盡管這些發(fā)現(xiàn)很有希望，但由于研究的橫斷面性質(zhì)，這些發(fā)現(xiàn)的臨床價值有限，因此，在對其臨床影響得出結(jié)論之前，需要使用前瞻性隊列對預(yù)測性標(biāo)記物進(jìn)行測試。”他們補(bǔ)充說，需要進(jìn)一步的研究來確定微生物特征是否是胰腺癌所特有的，而不是與其他類型的癌癥共享的。

盡管如此，這項研究代表著“對（導(dǎo)管胰腺癌）預(yù)測標(biāo)記物的產(chǎn)生的重要貢獻(xiàn)，并強(qiáng)調(diào)了微生物群在癌癥監(jiān)測中的關(guān)鍵作用……代表了非侵入性癌癥檢測的重大進(jìn)展?！盢ewsome和Jobin寫道。他們表示，這項工作“明確了微生物組特征和PDAC之間的聯(lián)系，代表了非侵入性癌癥檢測的重大進(jìn)展。”

部分資助了這項研究的全球癌癥研究中心的首席執(zhí)行官Helen Rippon博士進(jìn)一步評論說：“這一新突破建立在越來越多的證據(jù)之上，即微生物組——與我們體內(nèi)細(xì)胞并存的微生物的集合——與癌癥的發(fā)生有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)的驚人之處在于，患者糞便樣本中的微生物組可用于幫助早期診斷胰腺癌。早期發(fā)現(xiàn)和診斷與開發(fā)治療方法一樣，是開始新的癌癥治療的重要途徑?！?/p>

“胰腺癌是在過去幾十年中，我們發(fā)現(xiàn)存活率幾乎沒有改善的癌癥之一。當(dāng)它已經(jīng)擴(kuò)散到身體的其他部位時，通常診斷較晚，而且人們的治療選擇非常有限。這項研究為一種有效、無創(chuàng)的胰腺癌早期診斷方法提供了希望?！?/p>