Integrated Metabolic and Epigenomic Reprograming by H3K27M Mutations in Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas.png
今天帶來一篇發(fā)表在Cancer Cell上關(guān)于H3K27M膠質(zhì)瘤代謝與表觀遺傳整合分析的文章，對于理解糖代謝與表觀調(diào)控具有十分重要的啟示意義。
背景
- H3K27M膠質(zhì)瘤H3K27me3水平的整體降低，可能是一個潛在的治療策略；
- 科學(xué)假設(shè)：H3K27M突變膠質(zhì)瘤整體的H3K27me3甲基化水平下降，是收到代謝調(diào)控的。
結(jié)果
1：H3.3K27M膠質(zhì)瘤糖酵解和TCA循環(huán)代謝水平增強(qiáng)
- H3.3K27M過表達(dá)的神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）表現(xiàn)出global的H3K27me3的下降以及H3K27ac水平的上升；但是H3K36me3，H3K4me3，H3K4me1的水平并沒有發(fā)生顯著的改變；RNAseq揭示了糖酵解和TCA循環(huán)相關(guān)酶的表達(dá)上調(diào)；
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同位素標(biāo)記和蛋白組學(xué)均顯示，糖酵解和TCA循環(huán)的水平在H3K27M中增強(qiáng)
Figure 1.png - ChIPseq的數(shù)據(jù)進(jìn)一步提示，相關(guān)代謝酶（Slc2a3，Hk2，Glud1和Idh1）存在H3K4me3的富集以及H3K27me3的排斥（符合二價染色質(zhì)調(diào)控？）
2：H3K27M膠質(zhì)瘤表現(xiàn)出較高的谷氨酰胺和檸檬酸鹽的代謝水平
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病人的MRS掃描顯示，H3K27M膠質(zhì)瘤具有更高的谷氨酰胺和檸檬酸鹽的累積；
Figure 2.png
3：谷氨酰胺代謝和糖代謝能夠共同調(diào)節(jié)H3K27M膠質(zhì)瘤的me3水平
- 組蛋白去甲基化酶KDM6A/6B，將α-KG作為輔因子，在將其轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁幔╯uccinate）的同時將組蛋白去甲基化，因此，較高的α-KG/Suc比例，有助于H3K27me3進(jìn)行去甲基化。而增強(qiáng)的糖酵解以及TCA循環(huán)能夠為該反應(yīng)提供大量的α-KG；
- 去除培養(yǎng)基中的谷氨酰胺，能夠增加H3K27M膠質(zhì)瘤中的甲基化水平；此外，H3K27M細(xì)胞系對于去除谷氨酰胺更為敏感，但這種表型能夠被外源的α-KG進(jìn)行回補(bǔ)；
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不同細(xì)胞系對去除谷氨酰胺的表現(xiàn)并不一樣，這可能是由于細(xì)胞中α-KG的來源主要有兩種，一類是從糖代謝中轉(zhuǎn)化過來，一類是從谷氨酰胺轉(zhuǎn)變過來；兩者在機(jī)制上存在一種冗余的機(jī)制，但在不同的細(xì)胞中，其各自所占的比重也不盡相同。
Figure3.png
4：抑制糖代謝能夠增加H3K27me3并抑制增殖
- 通過多種方式對代謝通路進(jìn)行抑制（shRNA敲低，glutamine的拮抗劑，以及酶的抑制劑等）；
- 抑制GDH，HK2，IDH1可以降低α-KG/Suc的比值，增加H3K27me3水平，抑制H3.3K27M細(xì)胞的增殖能力。
5.GDH，HK2和IDH1敲低會導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)分化相關(guān)基因的染色質(zhì)開放程度的改變
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在敲低GDH，HK2和IDH1之后，通過ATAC-seq對染色質(zhì)開放程度改變的基因位點(diǎn)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)敲除相關(guān)基因之后，與細(xì)胞干性相關(guān)的基因（CD166和SOX1）開放程度降低，而與神經(jīng)膠質(zhì)分化相關(guān)的基因（GFAP和CHD4）表達(dá)上調(diào)，而那些H3K27me3有保留的基因位點(diǎn)（HOX loci和CDKN2A）并沒有出現(xiàn)顯著的改變。
Figure 5.png
6：抑制IDH1和谷氨酰胺代謝在體內(nèi)有抗H3K27M作用
- DON和JHU-083的透過血腦屏障的效率較高。
7：IDH突變和H3K27M互斥的機(jī)制探究
- 在H3K27M突變膠質(zhì)瘤細(xì)胞中加入2-HG，可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長；相比之下，H3 G34V和H3 WT的對2-HG的效應(yīng)并不明顯；
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誘導(dǎo)表達(dá)IDH1 R132H的效用與加入2-HG的效應(yīng)類似。
Figure7.png
總結(jié)
- H3K27M突變增強(qiáng)了糖代謝，谷氨酰胺代謝和TCA循環(huán)；
- TCA循環(huán)產(chǎn)生的大量α-KG對于維持H3K27低甲基化狀態(tài)十分關(guān)鍵；
- 靶向野生型的IDH1或者GDH抑制α-KG的產(chǎn)生，對于H3突變膠質(zhì)瘤具有一定的治療意義；
- H3.3K27M和突變型IDH1在膠質(zhì)瘤中具有互斥的現(xiàn)象，以及合成致死效應(yīng)。
