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本周最新文獻速遞20220227

一、精細解讀文獻一

文獻題目： Genetic associations of protein-coding variants in human disease

不想看英文題目： 人類疾病中蛋白質(zhì)編碼變異位點的遺傳關(guān)聯(lián)

雜志和影響因子： Nature (IF: 42.778; Q1)

研究意義： 全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 鑒定了數(shù)千種與人類疾病風(fēng)險相關(guān)的變異位點。然而，在稀有和低頻位點的關(guān)聯(lián)分析方面仍缺乏統(tǒng)計效力。因此，作者整合 392,814 名英國生物銀行（UKB）參與者與 260,405 名 FinnGen (FG) 參與者（總共 653,219 名個體）的全外顯子組測序數(shù)據(jù)，對 744 個疾病終點進行關(guān)聯(lián)薈萃分析，填補常見和罕見之間的研究差距。

結(jié)論：

對 UKB 的 744 個疾病終點進行全基因組編碼變異位點的關(guān)聯(lián)分析 (coding-wide association studies，CWAS)，隨后與 FG 隊列進行薈萃分析?？偣舶l(fā)現(xiàn)了 975 個關(guān)聯(lián)位點（P < 5 × 10^-8 ），717 個關(guān)聯(lián)位點通過多重檢驗校正（P < 2 × 10^-9 ）；

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在所有疾病中，低頻和罕見變異位點的效應(yīng)值通常更大；
975 個關(guān)聯(lián)位點中，387 個通過 UKB 和 FG 薈萃分析才達到顯著水平。13 個變異位點（跨越 11 個基因）的效應(yīng)值極高（OR>2）。11 個基因包括 BRCA1（乳腺癌）、IDH2（骨髓性白血?。?、VWF（馮·維勒布蘭德氏?。┗?HFE（疾病或鐵代謝）；
將關(guān)聯(lián)位點映射到基因后，發(fā)現(xiàn)有 482 個基因與 148 個疾病簇相關(guān)；
482 個基因中，十三個基因座與至少五個疾病簇相關(guān)，包括 MHC、APOE、PTPN22、GCKR、SH2B3和FUT2，說明這些基因存在基因多效性。例如 CHEK2 基因，除了被報道與乳腺癌相關(guān)外，在本研究中還發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、子宮平滑肌瘤、良性腦膜腫瘤和卵巢囊腫相關(guān)；
利用 CWAS 可對基因和疾病產(chǎn)生新的生物學(xué)見解，例如 SLC34A1 (rs1460573878; MAF?=?2.6% (UKB) and 2.7% (FG); p.Val91_Ala97del) 編碼的磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白 NPT2a 與腎 (log(OR) = 0.24, P ?= 4.0 × 10^-9 ) 和尿路結(jié)石 (log(OR) = 0.21, P ?= 6.8 × 10^-9 ) 相關(guān)，同時還與血清鈣增加（β ?= 0.047，P ?= 5.4 × 10^-11）和磷酸鹽減少（β ?= -0.075，P ?= 3.3 × 10 ^-26）相關(guān)，說明該突變增加尿酸結(jié)石風(fēng)險。此外，該突變攜帶者的血清肌酐沒有升高 ( β ?= -0.07, P ?= 3.6 × 10 -33)，表明該突變攜帶者的腎功能不會受到影響，對于攜帶該突變的腎臟、輸尿管結(jié)石和泌尿道結(jié)石患者來說，有望從 NPT2A 相關(guān)的臨床干預(yù)和治療中獲益；

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亮點： 又一個新的可利用的資源

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04394-w

公開的資料：

關(guān)聯(lián)分析結(jié)果：https://doi.org/10.5281/zenodo.5571000
代碼：https://github.com/cnfoley/Sun-et-al-2021-protein-coding-variants-in-human-disease

二、精細解讀文獻二

文獻題目： Sequence determinants of human gene regulatory elements

不想看英文題目： 人類基因調(diào)控元件的序列決定因素

雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

研究意義： DNA 序列可以控制基因的表達起始和位置，但具體哪段序列控制則是未知的。因此，作者使用大規(guī)模并行報告基因分析 (MPRA) 評估了 DNA 序列的轉(zhuǎn)錄活性，以探究驅(qū)動人類增強子和啟動子活性以及相互作用的序列決定因素。

結(jié)論：

為了系統(tǒng)性表征人類基因組調(diào)控元件活性的序列決定因素，作者開發(fā)了四組 MPRA 文庫方案: 1）用于評估增強子活性的轉(zhuǎn)錄因子（ TF ）基序（49bp）、2）用于評估增強子活性的人類基因組片段（500bp）、3）用于評估增強子活性隨機合成的 DNA 寡核苷酸（170bp）、4）用于評估增強子和啟動子活性的隨機合成的 150 bp 序列；

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將 MPRA 測得的基序與體外特異性結(jié)合測定的基序（HT-SELEX）進行比較，發(fā)現(xiàn)二者的一致性很高，說明該方法可有效測量細胞中的 TF 活性；

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大多數(shù)轉(zhuǎn)錄過程被認為多個 TF 相互作用的結(jié)果，為此，作者比較了多個 TF 在不同模式下增強子活性的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于大多數(shù) TF，增強子活性隨著 TF 共有序列數(shù)量的增加而增加，但對于可以單獨起作用的 TF（例如 p53），其增強子活性低于加性模型下的活性（圖b紅色虛線）；

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為了確定增強子是否是細胞類型特異性的，作者使用方案三（用于評估增強子活性隨機合成的 DNA 寡核苷酸）識別激活 HepG2 增強子活性的序列特征。通過比較 GP5d 和 HepG2 細胞的增強子基序，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)基序在兩種細胞系中具有相似的增強子活性（Pearson R ?= 0.78），只有少數(shù)基序在兩個細胞中具有顯著差異，說明只有少量的 TF 在細胞中是特異的；

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為了確定 STARR-seq 測定的序列特征是如何結(jié)合增強子，作者以~1.5-bp 的分辨率測定了 GP5d 和 HepG2 細胞的增強子活性，發(fā)現(xiàn) STARR-seq 測定的序列特征對應(yīng)體內(nèi)開放染色質(zhì)相關(guān)的特征；

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利用染色質(zhì)可及性（ATAC^+/-）和經(jīng)典增強子活性（STARR^+/-）的信號差異，作者將基因組調(diào)控元件分為六大類：（1）封閉染色質(zhì)增強子（STARR⁺和 ATAC^-），（2）隱蔽增強子（沉默的 STARR⁺和 ATAC^-區(qū)域），（3）啟動子（ATAC⁺和 STARR^+/-), (4) 染色質(zhì)依賴性增強子 (STARR^-/low和 ATAC⁺具有活性組蛋白標(biāo)記 H3K27ac), (5) 結(jié)構(gòu)染色質(zhì)元件 (STARR^- , ATAC⁺和 CTCF⁺) 和 (6) 經(jīng)典增強子 (STARR⁺和ATAC⁺)；

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在上述六大類功能元件中，封閉染色質(zhì)增強子（1）、染色質(zhì)依賴性增強子（4）和經(jīng)典增強子（6）比隱蔽增強子在功能上更為活躍；
ChIP-seq 和基序的分析表明，經(jīng)典增強子和封閉染色質(zhì)增強子均與 TF 結(jié)合；
經(jīng)典增強子更容易被有強激活子結(jié)構(gòu)域（例如 FOS 和 JUN）的 TF 結(jié)合，而染色質(zhì)依賴性增強子對 HLF 和 FOXA 基序表現(xiàn)出較弱的偏好，但這兩種類型的增強子都與 HNF4A 結(jié)合；
作者利用方案四（用于評估增強子和啟動子活性的隨機合成的 150 bp 序列）識別啟動子活性的序列決定因素。發(fā)現(xiàn)大多數(shù)基序在啟動子和增強子位置都富集，且啟動子處富集的大部分基序在所有細胞類型中都是相似的；

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隨后作者評估了距離 TSS 不同位置的序列特征。發(fā)現(xiàn)在 TSS 的 -30 處觀察到 AT 富集，在 TSS 的 +10 到 +35 位置，觀察到 G 含量逐漸增加；

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使用 STARR-seq 方法識別啟動子和增強子之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)幾乎所有的 TF 基序?qū)Χ际仟毩⒏患模f明控制轉(zhuǎn)錄的過程非常普遍，幾乎所有 TF 的活動都可以獨立地促進轉(zhuǎn)錄活動。

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亮點： 開發(fā)了一種通過實驗測定序列轉(zhuǎn)錄活性以及功能元件相互作用的方法；

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-01009-4

公開的資料：

序列數(shù)據(jù)：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE180158
代碼：https://doi.org/10.5281/zenodo.5159644

三、其他文獻推薦

下面的文獻也挺精彩的，但由于下不到原文，或博主時間有限，沒法精細解讀，故列出來供各位參閱；
當(dāng)然，你們有精彩的文獻想讓我解讀的（前提是一周內(nèi)剛出爐的文獻），可給我發(fā)pdf（然而可能種種原因，我不一定有時間解讀，不要對我抱太高期待）；

文獻題目： A unified genealogy of modern and ancient genomes

不想看英文題目： 現(xiàn)代和古代基因組的統(tǒng)一譜系

雜志和影響因子： Science (IF: 41.845; Q1)

文章鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi8264

文獻題目： Genome-wide association analyses identify new Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility

不想看英文題目： 全基因組關(guān)聯(lián)分析確定了新的 Brugada 綜合征風(fēng)險位點，并突出了鈉通道在調(diào)控疾病易感性中的新機制

雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-01007-6

文獻題目： Analysis of rare genetic variation underlying cardiometabolic diseases and traits among 200,000 individuals in the UK Biobank

不想看英文題目： 200,000 名 UK Biobank 個體的心臟代謝疾病/特征的罕見遺傳變異分析

雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41588-021-01011-w

文獻題目： Proteomic profiling reveals CDK6 upregulation as a targetable resistance mechanism for lenalidomide in multiple myeloma

不想看英文題目： 蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示 CDK6 上調(diào)是來那度胺藥物在多發(fā)性骨髓瘤中的靶向耐藥機制

雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-28515-1

文獻題目： Randomized controlled trial for time-restricted eating in healthy volunteers without obesity

不想看英文題目： 無肥胖健康志愿者限時飲食的隨機對照試驗

雜志和影響因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-28662-5