說在前面
PD-1，想必大家都非常熟悉了，作為2018年諾貝爾醫(yī)學獎的主角之一，其一直都是抗腫瘤免疫研究的團寵對象。因此在基礎(chǔ)研究中，只要上動物的腫瘤治療模型，那肯定是要聯(lián)合一下anti-PD1來檢測新方法的作用；而在臨床治療上那就更不用說了，很多醫(yī)生開出的免疫治療藥物清單中，都會經(jīng)?？吹礁鞣N不同生產(chǎn)商出品的PD-1單抗。然而，就是對這樣一個我們自以為研究的很透徹的分子，仍然有許多未知的功能等待我們?nèi)ミM一步研究。
PD-1一直被認為主要是在T細胞上表達，其在正常情況下是作為機體控制免疫過度激活的重要手段；而狡猾的腫瘤細胞則利用機體這一機制，通過自身表達PD-L1來結(jié)合T細胞上的PD-1，從而促使T細胞失能。此外，在很長的一段時間內(nèi)PD-1的表達一直被認為有和無的關(guān)系，而很少關(guān)注不同程度的PD-1表達可能是機體免疫系統(tǒng)的一項重要信號。
今天，Immugent就從以上兩個問題來談一下PD-1的別樣特征，希望能讓大家從不同的角度更全面的認識PD-1在腫瘤免疫治療中的作用。
PD-1在T細胞上的梯度表達
2018年發(fā)表在Nature medicine雜志上的一篇文章向我們清楚的揭示了PD-1在CD8 T細胞上呈現(xiàn)梯度表達，而且根據(jù)PD-1表達的不同程度可以將CD8 T細胞分成不同的亞群：high (PD-1T), intermediate (PD-1N) and no PD-1 expression (PD-1–)。而且，通過系統(tǒng)的分析這三種CD8 T細胞的轉(zhuǎn)錄組、代謝水平和功能信號，作者發(fā)現(xiàn)PD-1T能夠準確預測非小細胞肺癌患者的免疫治療和存活情況。
以往的研究表明非小細胞肺癌浸潤的CD8 T細胞呈現(xiàn)高度衰竭的特征，然而這可能并不總是一種壞的信號。生信寶庫之前的一篇推文：衰竭性CD8 T細胞，可能是被我們錯怪了也說明了衰竭性的T細胞可能預示患者有更好的生存。PD-1高表達在一定程度上表明了機體能夠識別腫瘤細胞，至于能不能有效殺傷再說，因為在很多免疫治療無應答患者中就缺少能夠識別腫瘤抗原的T細胞。
最后作者發(fā)現(xiàn)這群高表達PD-1的T細胞能夠持續(xù)分泌CXCL13分子，而正是這種分子可以有效的促進腫瘤組織內(nèi)三級淋巴結(jié)構(gòu)的生成。近些年的研究發(fā)現(xiàn)三級淋巴結(jié)構(gòu)在多種腫瘤組織中都有抗腫瘤作用，其作為抗腫瘤免疫的前哨，其發(fā)揮著持續(xù)且重要的抗腫瘤免疫反應。
PD-1在非T細胞上的表達作用
當大家都以為PD-1主要表達在T細胞上，anti-PD1抗體也主要通過T細胞產(chǎn)生抗腫瘤作用時，2020年發(fā)表在SCIENCE IMMUNOLOGY雜志上的一篇文章則是證明了通過清除髓系細胞上表達的PD-1，同樣具有很強的抗腫瘤作用。
作者首先發(fā)現(xiàn)，隨著荷瘤時間的延長，小鼠脾臟中出現(xiàn)越來越多的表達PD-1的髓系細胞。
接著作者通過使用T細胞特異性敲除PD-1的小鼠腫瘤模型證明了，在T細胞中清除PD-1的表達對腫瘤生長影響不大。
最后作者證明了在髓系細胞中特異性敲除PD-1，可以顯著性影響腫瘤生長。
這項研究系統(tǒng)的揭示了PD-1通路在調(diào)節(jié)由腫瘤驅(qū)動的髓系細胞的譜系命運和功能方面的作用。通過特異性清除髓系固有的PD-1，可導致髓系祖細胞的信號改變和代謝重編程，其特征是引起TME的免疫細胞分化增強和膽固醇合成升高。因此，未成熟的免疫抑制和促進腫瘤的MDSC的積累減少，分化的炎癥型單核細胞、巨噬細胞和樹突細胞的輸出增強。這些骨髓細胞的免疫代謝變化促進了TEM細胞的分化和體內(nèi)的全身抗腫瘤免疫反應。
小結(jié)
癌癥之所為作為人類醫(yī)療界最難克服的疾病之一，是因為其有著強大的損傷后再適應能力，和多種免疫逃逸手段。第一個特征賦予了腫瘤細胞不斷進化的能力，使得靶向治療和化療等治療的作用極為有限；而第二個特征則是使得各種免疫治療的藥物只對一部分患者有療效。
當科學家首次發(fā)現(xiàn)PD-1單抗強大的抗腫瘤作用時，多少會以為腫瘤免疫治療即將進入尾聲，而如今不得不接受這只是個開始的現(xiàn)實。但Immugent堅信，只要全世界的科研工作者一同努力，未來一定會開發(fā)出更加有效的腫瘤免疫治療藥物。
好啦，本期的分享到這就結(jié)束了，我們下次再會！
[參考文獻]
[1] Thommen DS, Koelzer VH, Zippelius A. A transcriptionally and functionally distinct PD-1+ CD8+ T cell pool with predictive potential in non-small-cell lung cancer treated with PD-1 blockade. Nat Med. 2018 Jul;24(7):994-1004. doi: 10.1038/s41591-018-0057-z. Epub 2018 Jun 11. PMID: 29892065; PMCID: PMC6110381.
[2] Strauss L, Mahmoud MAA, Weaver JD, Tijaro-Ovalle NM, Christofides A, Wang Q, Pal R, Yuan M, Asara J, Patsoukis N, Boussiotis VA. Targeted deletion of PD-1 in myeloid cells induces antitumor immunity. Sci Immunol. 2020 Jan 3;5(43):eaay1863. doi: 10.1126/sciimmunol.aay1863. PMID: 31901074; PMCID: PMC7183328.
