瞞不住了，快看這幾年5分以上的趨勢，絕對是呈倍增長。我決定就干他了。

迎面走來的逐漸成長的2017年

1.BCL-2家族蛋白是細胞凋亡的主要調(diào)節(jié)因子。 但是，缺乏BAX和BAK或過表達BCL-2的細胞在DNA損傷或基質(zhì)脫離時仍然會遭受氧化應激。 在這里，我們證明了ΔNp63α的過表達可以保護細胞免受氧化劑，DNA損傷，無神經(jīng)或鐵線蟲病誘導劑引起的氧化應激。 相反，ΔNp63α缺乏會增加氧化應激。 從機制上講，ΔNp63α通過谷胱甘肽生物發(fā)生，利用和再生的轉(zhuǎn)錄控制來協(xié)調(diào)氧化還原穩(wěn)態(tài)。 對來自癌癥基因組圖譜（TCGA）的肺鱗狀細胞癌數(shù)據(jù)集的分析顯示，TP63擴增/過表達上調(diào)了原發(fā)性人類腫瘤中的谷胱甘肽代謝途徑。 令人驚訝的是，ΔNp63α的過表達促進了p53-/-Bax-/-Bak-/-細胞針對DNA損傷的克隆存活。 此外，BCL-2和ΔNp63α的共表達賦予克隆形成存活抵抗基質(zhì)脫離，破壞乳腺腔腔清除和促進癌癥轉(zhuǎn)移的能力。 我們的發(fā)現(xiàn)突出了同時阻斷細胞凋亡和氧化應激以促進長期細胞健康的需要。

2.CELL再次出來強調(diào)了鐵死亡的意義

3.環(huán)境營養(yǎng)水平影響癌細胞代謝，導致依賴于背景的基因必需性。 在這里，使用基于RNA干擾的功能喪失篩選，我們顯示環(huán)境氧水平是體外模型系統(tǒng)和體內(nèi)腫瘤之間差異必需性的主要驅(qū)動因素。 高于大多數(shù)組織典型的3-8％氧濃度，我們發(fā)現(xiàn)癌細胞依賴于高水平的鐵 - 硫簇生物合成酶NFS1。 盡管抑制了NFS1，乳腺癌或皮下腫瘤仍然生長，而轉(zhuǎn)移性或原發(fā)性肺腫瘤則沒有。 與在早期肺腫瘤的高氧環(huán)境中存活的作用一致，NFS1位于肺腺癌中存在的基因組擴增區(qū)域中，并且在分化良好的腺癌中最高表達。 與其他形式的氧化損傷相比，NFS1活性對于在暴露于氧氣時維持多種細胞必需蛋白質(zhì)中存在的鐵 - 硫輔因子特別重要。 此外，不充分的鐵 - 硫簇維持強烈地激活鐵饑餓反應，并且與谷胱甘肽生物合成的抑制相結(jié)合，引發(fā)鐵死亡，一種非凋亡形式的細胞死亡。 抑制NFS1與抑制半胱氨酸轉(zhuǎn)運協(xié)同作用以在體外觸發(fā)細胞凋亡并減緩腫瘤生長。

4.p53抑制腫瘤發(fā)生的機制仍然知之甚少。 在JAK / STAT5途徑異常激活的情況下，SOCS1是p53活化和細胞衰老調(diào)節(jié)所必需的。 為了鑒定在對致癌STAT5A的衰老反應期間起作用的p53靶基因，我們在SOCS1抑制后表征了STAT5A表達細胞的轉(zhuǎn)錄組。 我們鑒定了一組依賴SOCS1的p53靶基因，其中包括幾種分泌的蛋白質(zhì)和調(diào)節(jié)氧化代謝和發(fā)酵過度的基因。 外源SOCS1足以調(diào)節(jié)p53靶基因的表達和致敏細胞對ferroptosis的影響。 該作用與SOCS1降低胱氨酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC7A11的表達和谷胱甘肽水平的能力相關。 在對致癌STAT5A，RasV12或腫瘤抑制因子PML的衰老反應期間誘導SOCS1和SOCS1依賴性p53靶基因。 然而，雖然SOCS1使細胞對ferroptosis敏感，但RasV12和STAT5A都不能模擬這種效應。 有趣的是，PML使細胞對ferroptosis具有高度抗性。 結(jié)果表明，衰老細胞對ferroptosis的不同易感性取決于觸發(fā)因素，并表明通過抑制介導鐵死亡抗性的途徑殺死衰老細胞的可能性。

5.Ferroptosis是程序性細胞死亡的一種形式，對幾種急性和慢性疾病具有致病性，并通過15-脂氧合酶（15-LO）氧化多不飽和磷脂酰乙醇胺（PE）來實施，其通常使用游離的多不飽和脂肪酸作為底物。 改變的15-LO底物特異性的機制是神秘的。 我們尋求15LO的常見ferroptosis調(diào)節(jié)器。 我們發(fā)現(xiàn)PEBP1是蛋白激酶級聯(lián)的支架蛋白抑制劑，與兩種15LO同種型15LO1和15LO2復合，并改變其底物能力以產(chǎn)生氫過氧化物-PE。 由于硒代過氧化物酶GPX4的不足或功能障礙導致的氫過氧化物-PE的減少不足導致ferroptosis。 我們證實了PEBP1依賴的調(diào)節(jié)機制在哮喘氣道上皮細胞，腎衰竭腎上皮細胞和腦外傷皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元中的重要作用。 作為對人類疾病具有深遠影響的鐵轉(zhuǎn)移細胞死亡的主要調(diào)節(jié)因子，PEBP1 / 15LO復合物代表了藥物發(fā)現(xiàn)的新靶標。這一波CELL、NATURE轟炸的我已經(jīng)按耐不住了。

6.盡管ARF可以通過激活p53功能來抑制腫瘤生長，但是它不依賴于p53抑制腫瘤生長的機制尚不清楚。 在這里，我們通過復雜純化將ARF鑒定為核因子E2相關因子2（NRF2）的關鍵調(diào)節(jié)因子。 ARF抑制NRF2轉(zhuǎn)錄激活其靶基因的能力，包括SLC7A11，其是調(diào)節(jié)活性氧（ROS）誘導的鐵死亡的胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白的組分。 因此，ARF表達以不依賴p53的方式使細胞對ferroptosis敏感，而ARF耗盡誘導NRF2活化并響應氧化應激促進癌細胞存活。 此外，在NRF2過表達時，ARF在小鼠異種移植模型中誘導p53非依賴性腫瘤生長抑制的能力被顯著消除。 這些結(jié)果表明NRF2是ARF對p53非依賴性腫瘤抑制的主要靶標，并且還表明ARF-NRF2相互作用充當氧化應激反應的新檢查點。

7.CELL第二篇介紹鐵死亡的文章。Ferroptosis是一種受調(diào)節(jié)的細胞死亡，其特征在于脂質(zhì)氫過氧化物的鐵依賴性累積至致死水平。 新出現(xiàn)的證據(jù)表明，ferroptosis代表了由多不飽和脂肪酸納入細胞膜引起的一種古老的脆弱性，并且細胞已經(jīng)開發(fā)出復雜的系統(tǒng)，可以在不同的環(huán)境中利用和抵御這種脆弱性。 對ferroptosis的敏感性與許多生物過程密切相關，包括氨基酸，鐵和多不飽和脂肪酸代謝，以及谷胱甘肽，磷脂，NADPH和輔酶Q10的生物合成。 Ferroptosis與退行性疾?。窗柎暮Ｄ习Y，亨廷頓氏癥和帕金森?。掳?，腦卒中，腦出血，創(chuàng)傷性腦損傷，缺血再灌注損傷和哺乳動物腎臟退化相關的病理性細胞死亡有牽連，也有牽連在植物的熱應激。 Ferroptosis也可能具有腫瘤抑制功能，可用于癌癥治療。

8.脂質(zhì)過氧化作用的增加會引起鐵死亡，這是一種由抑制谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）觸發(fā)的細胞死亡形式，谷胱甘肽過氧化物酶4催化脂質(zhì)過氧化物的還原，是鐵死亡誘導物的靶標，例如erastin。 α6β4整聯(lián)蛋白可保護粘附的上皮細胞和癌細胞免于erastin引起的鐵死亡。 此外，細胞外基質(zhì)（ECM）的脫離是促發(fā)鐵死亡的生理誘因，可通過α6β4規(guī)避。 使α6β4逃脫鐵死亡的機制涉及其保護促鐵死亡膜脂質(zhì)變化的能力。 具體而言，α6β4介導的Src和STAT3的激活抑制了ACSL4的表達，ACSL4是富含長多不飽和脂肪酸的膜上，是鐵死亡所必需的一種酶。 缺乏α6β4的粘附細胞需要誘導劑（如erastin）進行鐵死亡，因為盡管ACSL4增加，它們?nèi)阅芫S持GPX4表達。 相比之下，缺少α6β4的細胞的ECM分離足以觸發(fā)死亡，因為GPX4被抑制了。 α6β4與鐵死亡之間的這種因果關系對癌癥生物學和治療具有影響。

9.癌癥干細胞（CSC）代表了腫瘤內(nèi)具有自我更新特性和種子發(fā)芽能力的細胞子集。 CSC通常對常規(guī)治療無效，并且與轉(zhuǎn)移和復發(fā)有關。 沙利霉素通過仍然難以捉摸的機制作為針對CSC的選擇劑。 在這里，我們提供證據(jù)表明，鹽霉素的合成衍生物，我們稱為鐵霉素（AM5），通過在溶酶體內(nèi)積累和螯合鐵，在體外和體內(nèi)對乳腺CSC表現(xiàn)出更有效和更具選擇性的活性。 響應隨之而來的鐵的胞漿耗竭，細胞觸發(fā)了溶酶體中鐵蛋白的降解，從而導致該細胞器中鐵的進一步負載。 鐵介導的活性氧的產(chǎn)生促進了溶酶體膜的通透性，激活了與鐵死亡一致的細胞死亡途徑。

10.Ferroptosis是多種人類疾病中新發(fā)現(xiàn)的非凋亡性細胞死亡形式。 然而，椎體下垂的表觀遺傳機制仍然定義不明確。 首先，我們證明了淋巴特異性解旋酶（LSH）是一種DNA甲基化修飾因子，它與WDR76相互作用，通過激活脂質(zhì)代謝相關基因（包括GLUT1）和與ferroptosis相關的基因SCD1和FADS2來抑制鐵死亡。 WDR76以LSH的依賴方式和DNA甲基化和組蛋白修飾中的染色質(zhì)修飾靶向這些基因表達。 這些效果取決于鐵和脂質(zhì)活性氧。 我們進一步證明EGLN1和c-Myc通過抑制HIF-1α直接激活LSH的表達。 最后，我們證明了LSH在體外和體內(nèi)作為肺癌癌基因起作用。 本文說了鐵死亡與糖代謝相關聯(lián)。

11已報道用天然ω-3脂肪酸二十二碳六烯酸（LDL-DHA）重建的低密度脂蛋白納米顆粒選擇性地殺死肝癌細胞并減少大鼠原位肝腫瘤的生長。 迄今為止，關于LDL-DHA納米顆粒殺死腫瘤細胞的細胞死亡途徑知之甚少。 在這里，我們顯示LDL-DHA納米顆粒對大鼠肝癌和人肝細胞癌（HCC）細胞系都具有細胞毒性。 在LDL-DHA處理后，大鼠和人HCC細胞在細胞死亡之前經(jīng)歷顯著的脂質(zhì)過氧化，谷胱甘肽的消耗和脂質(zhì)抗氧化劑谷胱甘肽過氧化物酶-4（GPX4）的失活。 抑制劑研究顯示，經(jīng)處理的HCC細胞死亡不依賴于凋亡，壞死或自噬途徑，但需要存在細胞鐵。 這些標志性特征是一致的，后來被證實反映了鐵死亡，這是一種新型的非凋亡性鐵依賴性細胞死亡。 為了與細胞凋亡細胞死亡的機制保持一致，還發(fā)現(xiàn)GPX4是LDL-DHA誘導的腫瘤細胞殺傷的中樞調(diào)節(jié)劑。 我們還研究了LDL-DHA治療在攜帶人HCC腫瘤異種移植物的小鼠中的作用。 腫瘤內(nèi)注射LDL-DHA長期嚴重抑制HCC異種移植物的生長。 與我們的體外發(fā)現(xiàn)一致，LDL-DHA處理的HCC腫瘤經(jīng)歷了鐵死亡，其特征在于組織脂質(zhì)氫過氧化物水平增加和GPX4表達抑制。

12.?在這里，我們表明持續(xù)嚴重的冷應激誘導多種細胞系中的ferroptosis和ASK1-p38 MAPK途徑。 ASK1-p38途徑的激活由鐵蛋白沉積癥的關鍵決定因素介導：MEK活性，鐵離子和脂質(zhì)過氧化物。 化學化合物erastin，一種有效的鐵死亡誘導劑，也在脂質(zhì)過氧化物積累的下游激活ASK1-p38軸，并以細胞類型特異性方式導致ASK1依賴性細胞死亡。 這些證據(jù)提供了機械學洞察ferroptosis，一種受調(diào)節(jié)的壞死。

13.tau的功能衰竭導致年齡依賴性，鐵介導的神經(jīng)毒性，并且隨著鐵在缺血性中風組織中積累，我們假設tau失敗可能夸大缺血再灌注相關的毒性。 實際上，單側(cè)短暫性大腦中動脈閉塞（MCAO）抑制了年輕（3個月大）小鼠和大鼠的半球tau和鐵水平升高。 野生型小鼠受到鐵靶向干預的保護：銅藍蛋白和淀粉樣蛋白前體蛋白胞外域，以及ferroptosis抑制劑。 在這個年齡，tau敲除小鼠沒有表達升高的腦鐵，并且在MCAO后受到保護免受半球再灌注損傷，表明tau抑制可以防止鐵死亡。 然而，在12個月大的tau敲除小鼠中發(fā)生的加速的年齡依賴性腦鐵積累否定了tau抑制對MCAO誘導的局灶性腦缺血再灌注損傷的保護性益處。 通過鐵靶向干預，老年小鼠恢復了tau基因敲除的保護作用。 這些發(fā)現(xiàn)引入了tau-iron相互作用，作為ferroptosis和缺血性中風結(jié)果的多效調(diào)節(jié)劑。

14.Ferroptosis是一種受調(diào)節(jié)的細胞死亡形式，可以促進腫瘤細胞的選擇性消除。 已經(jīng)證明腫瘤抑制基因p53（TP53）通過轉(zhuǎn)錄依賴性機制促進細胞凋亡。 在這里，我們顯示TP53通過以轉(zhuǎn)錄非依賴性方式阻斷二肽基肽酶-4（DPP4）活性來限制erastin誘導的ferroptosis。 TP53的缺失阻止了DPP4的核積累，從而促進了質(zhì)膜相關的DPP4依賴性脂質(zhì)過氧化，最終導致了鐵死亡。?

15.脂質(zhì)過氧化物酶GPX4對于治療抗性ZEB1（+）癌細胞的存活至關重要。

16.?在這里，我們分析了人類癌細胞系和類器官中這種治療抗性高間充質(zhì)細胞狀態(tài)的特征，并表明它依賴于可藥物化的脂質(zhì)過氧化物酶途徑來預防ferroptosis，這是由構建誘導的非細胞凋亡形式的細胞死亡 - 有毒脂質(zhì)過氧化物。 我們表明，這種細胞狀態(tài)的特征在于酶的活性，促進多不飽和脂質(zhì)的合成。 這些脂質(zhì)是脂氧合酶對脂質(zhì)過氧化的底物。 這種脂質(zhì)代謝產(chǎn)生了對聚集在磷脂谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）上的途徑的依賴性，GPX4是一種含有硒代半胱氨酸的酶，其消散脂質(zhì)過氧化物，從而防止鐵介導的過氧化物反應，誘導鐵蛋白細胞死亡。 發(fā)現(xiàn)GPX4的依賴性存在于多種治療抗性狀態(tài)，其特征在于ZEB1的高表達，包括上皮來源的癌中的上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化，TGFβ介導的黑素瘤治療抗性，前列腺癌中治療誘導的神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)分化，以及肉瘤，由于其細胞來源而固定在間充質(zhì)狀態(tài)。?

17.癌癥干細胞（CSCs）的范例定義了表現(xiàn)出自我更新和腫瘤接種能力的細胞的存在。 這些細胞與腫瘤復發(fā)有關，并且通常對常規(guī)化學治療劑具有抗性。 在過去十年中，化學生物學研究揭示了大量能夠在各種環(huán)境中改變這些細胞增殖的小分子。 天然產(chǎn)物沙利霉素已成為最有希望的抗CSC劑。 然而，尚未表征明確的作用機制，特別是由于沙利霉素的多效性反應。我們描述了我們最近發(fā)現(xiàn)的沙利霉素和更有效的合成衍生物，我們將鐵霉素命名為溶酶體鐵。 我們發(fā)現(xiàn)這些化合物通過阻斷鐵轉(zhuǎn)運，誘導鐵耗盡反應，導致鐵蛋白溶酶體降解，隨后鐵介導的溶酶體產(chǎn)生活性氧（ROS）和類似于鐵蛋白沉積的細胞死亡途徑。 這些前所未有的發(fā)現(xiàn)將鐵穩(wěn)態(tài)和鐵介導的過程確定為CSC背景下的潛在可藥物。

18.Ferroptosis是最近公認的不依賴半胱天冬酶的調(diào)節(jié)型細胞死亡形式，其特征是通過鐵依賴性脂質(zhì)過氧化作用產(chǎn)生的致死性脂質(zhì)ROS積累。 考慮到脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)是導致鐵死亡過程中脂質(zhì)過氧化的可氧化脂肪酸的膜駐留池的原因，我們研究了關鍵脂肪酸代謝酶?；o酶A合成酶長鏈家族成員4（ ACSL4），用于調(diào)節(jié)鐵死亡， 通過使用CRISPR / Cas9技術，我們發(fā)現(xiàn)敲除對Ferroptosis敏感的小鼠和人類細胞中的Acsl4可以保護細胞免受Estin和RSL3誘導的細胞死亡。 在相同的細胞類型中，如預期的那樣，混合譜系激酶結(jié)構域類似物（Mlk1）的缺失阻止了對壞死的易感性。 出乎意料的是，這些研究還揭示了鐵死亡和壞死是可替代的，因為對一種途徑的抗性使細胞通過另一種途徑致死。 這些數(shù)據(jù)表明，當鐵死亡或壞死到損害時，一種調(diào)控的壞死途徑可補償另一種的途徑。 我們驗證了在體內(nèi)急性器官衰竭期間，肥大病和壞死病對組織損傷的協(xié)同作用。 有趣的是，在病理生理性急性缺血性腎損傷的過程中，ACSL4最初被上調(diào)，其表達水平與組織損傷的嚴重程度相關。

19.激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）是代謝和氧化穩(wěn)態(tài)和細胞存活的關鍵介質(zhì)。 ATF4因各種微環(huán)境壓力而升高，包括饑餓，ER應激損傷和暴露于毒性因子。 在這里，我們顯示ATF4表達促進原發(fā)性腦腫瘤（WHO III級和IV級膠質(zhì)瘤）的惡性腫瘤并增加增殖和腫瘤血管生成。 因此，ATF4表達促進細胞遷移和錨定非依賴性細胞生長，而siRNA介導的ATF4敲低減弱了人腦膠質(zhì)瘤中惡性腫瘤的這些特征。 進一步的實驗揭示了ATF4依賴性腫瘤促進作用是通過轉(zhuǎn)錄靶向谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白xCT / SCL7A11（也稱為系統(tǒng)Xc-）介導的。 因此，由于ATF4激活，xCT升高。 我們進一步發(fā)現(xiàn)ATF4誘導的增殖可以通過藥理學或遺傳性xCT抑制和ferroptosis誘導劑如索拉非尼，erastin和GPx4抑制劑RSL3減弱。 此外，促進的xCT表達促進ATF4敲低細胞中的細胞存活和生長。 此外，增加的xCT水平改善索拉非尼和莫斯汀誘導的鐵死亡。 相反，ATF4敲低使細胞易受莫斯汀，索拉非尼和RSL3誘導的鐵死亡的影響。 我們進一步確定ATF4促進腫瘤介導的神經(jīng)細胞死亡，其可通過xCT抑制來緩解。 此外，膠質(zhì)瘤中ATF4表達升高促進腫瘤血管生成。 值得注意的是，ATF4誘導的血管生成可能被ferroptosis誘導劑erastin和GPx4抑制劑RSL3減少。

20.Ferroptosis是一種與壞死有關的形式，與脂質(zhì)氫過氧化物的鐵依賴性積累有關，可能在涉及脂質(zhì)過氧化的變性疾病的發(fā)病機理中起關鍵作用。 高通量的篩選工作已經(jīng)確定，ferrostatin-1（Fer-1）和liproxstatin-1（Lip-1）可以有效地抑制ferroptosis的產(chǎn)生-這種活性歸因于它們減緩脂質(zhì)過氧化氫積累的能力。 本文中，我們證明了這種活性可能源自其作為自由基捕獲抗氧化劑（RTA）的反應性，而不是其作為脂氧合酶抑制劑的效力。 盡管抑制的苯乙烯自氧化反應顯示Fer-1和Lip-1與過氧自由基的反應比α-生育酚（α-TOH）的反應慢大約10倍，但它們在磷脂酰膽堿脂質(zhì)雙層中的反應性明顯比α-TOH高-與Fer-1和Lip-1相對于α-TOH的促鐵抑制作用相比，其效力更高。 當以抑制Fertroposis的濃度進行測定時，Fer-1，Lip-1和α-TOH均未抑制在HEK-293細胞中過表達的人15-脂氧合酶-1（15-LOX-1）。 這些結(jié)果與用已知的15-LOX-1抑制劑（PD146176）獲得的結(jié)果形成鮮明對比，后者能夠在有效抑制鐵死亡的濃度下抑制該酶。 鑒于Fer-1和Lip-1通過抑制脂質(zhì)過氧化而將鐵死亡轉(zhuǎn)化為RTAs的可能性，我們評估了1,8-四氫萘啶醇（以下稱THNs）的抗鐵死亡潛力：合理設計的具有無與倫比的反應性的自由基捕獲抗氧化劑。 我們首次顯示THNs的固有反應性轉(zhuǎn)化為細胞培養(yǎng)物，其中親脂性THNs在顛覆由氫過氧化物解毒酶Gpx4的藥理或遺傳抑制所致的促鐵死亡作用方面與Fer-1和Lip-1類似地有效。小鼠成纖維細胞和谷氨酸誘導的小鼠海馬細胞死亡。 這些結(jié)果表明有效的RTA可以破壞鐵死亡，并表明脂質(zhì)過氧化作用（自氧化作用）可能在該過程中發(fā)揮重要作用。

21.?在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元細胞中，erastin誘導的鐵蛋白沉積伴隨著BID對線粒體的反式激活，線粒體膜電位的喪失，線粒體片段化的增強和ATP水平的降低。 線粒體死亡的這些標志也是氧化凋亡的特征，即由毫摩爾濃度的谷氨酸對Xc-抑制誘導的細胞死亡的范例。 使用CRISPR / Cas9方法的敲除敲除保留了線粒體的完整性和功能，并且介導了針對鐵死亡和氧化凋亡的神經(jīng)保護作用。 此外，BID抑制劑BI-6c9抑制了erastin誘導的ferroptosis，并且反過來，ferropostosis抑制劑ferrostatin-1和liproxstatin-1在催產(chǎn)作用的范例中阻止線粒體功能障礙和細胞死亡。 這些研究結(jié)果表明，BID的線粒體反式激活將鐵蛋白沉積與線粒體損傷聯(lián)系起來，作為氧化細胞死亡范式的最終執(zhí)行步驟。

22.BAY 87-2243（'BAY'）對線粒體呼吸鏈的復合物I（CI）的抑制引發(fā)BRAFV600E黑素瘤細胞系的死亡并抑制體內(nèi)腫瘤生長。 在這里，我們研究了這種抑制誘導黑素瘤細胞死亡的機制。 BAY治療使線粒體膜電位去極化（Δψ），增加細胞ROS水平，刺激脂質(zhì)過氧化和降低谷胱甘肽水平。 這些效應與線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）的開放增加和自噬體形成和線粒體自噬的刺激相平行。 BAY誘導的細胞死亡不是由于葡萄糖短缺并且被抗氧化劑α-生育酚和mPTP抑制劑環(huán)孢菌素A抑制.BAY處理的細胞中的腫瘤壞死因子受體相關蛋白1（TRAP1）過表達降低了ROS水平并抑制了mPTP開放和細胞死亡，而后者通過TRAP1敲低加強。 敲除自噬相關的5（ATG5）抑制BAY刺激的自噬體形成，細胞ROS增加和細胞死亡。 敲除磷酸酶和張力蛋白同源物誘導的假定激酶1（PINK1）抑制了BAY誘導的Δψ去極化，線粒體自噬刺激，ROS增加和細胞死亡。 動力蛋白相關蛋白1（Drp1）敲低誘導線粒體絲狀體并抑制BAY誘導的細胞死亡。 后者對pancaspase抑制劑z-VAD-FMK不敏感，但被壞死性凋亡抑制劑（necrostatin-1，necrostatin-1s）和關鍵的壞死性凋亡蛋白（受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RIPK1））和混合譜系激酶結(jié)構域樣（MLKL））。 Brop誘導的細胞死亡也被ferroptosis抑制劑ferrostatin-1和過表達抑制ferroptosis的蛋白谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）所減少。 這種過表達還抑制了BAY誘導的ROS增加和脂質(zhì)過氧化。 相反，GPX4敲低加強了BAY誘導的細胞死亡。 我們提出了一系列事件，其中：（i）CI抑制誘導mPTP開放和Δψ去極化，（ii）刺激自噬體形成，線粒體自噬和相關的ROS增加，導致（iii）組合的壞死性/鐵細胞性細胞死亡的激活。這篇文章說了鐵死亡和壞死其實是一個組合的過程，其中線粒體自噬也參與其中。

23.卵巢癌是一種致命的惡性腫瘤，30多年來一直沒有取得重大的治療進展。 我們證明卵巢癌表現(xiàn)出鐵代謝的可靶向改變。 鐵外排泵鐵轉(zhuǎn)運蛋白（FPN）減少，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFR1），鐵內(nèi)流，來自高等級但不低級別漿液性卵巢癌患者的腫瘤組織增加。 在卵巢癌腫瘤起始細胞（TIC）的遺傳模型中觀察到類似的FPN減少和TFR1增加的情況。 這些變化的最終結(jié)果是過量細胞內(nèi)鐵的積累和對鐵增殖的依賴性增加。 細胞內(nèi)鐵的強制減少在體外減少卵巢癌TIC的增殖，并且抑制腫瘤生長和體內(nèi)腫瘤細胞的腹膜內(nèi)傳播。 機理研究表明，鐵通過基質(zhì)金屬蛋白酶的表達和白細胞介素6（IL-6）的合成促進侵襲，從而增加轉(zhuǎn)移擴散。這里說了一個和其他腫瘤不一樣的現(xiàn)象。前面的文章都是說細胞內(nèi)的鐵減少對細胞活性有益，這里說了增多對細胞增殖是必須的。

24.癌細胞重新編程其代謝，改變細胞外營養(yǎng)素的攝取和利用。 我們從表達通常活化的癌基因的同基因細胞中單獨消耗氨基酸營養(yǎng)素，以鑒定營養(yǎng)供應和活力之間的對應關系。 在HME（人乳腺上皮細胞）細胞中，胱氨酸的剝奪導致表達活化的表皮生長因子受體（EGFR）突變體的細胞中的細胞死亡增加。 細胞死亡通過鐵死亡，產(chǎn)生活性氧（ROS）。 過氧化氫促進細胞死亡，因為過氧化氫酶和NADPH氧化酶4（NOX4）的抑制都阻止了細胞凋亡。 阻斷EGFR或絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號傳導同樣保護細胞免于發(fā)生細胞凋亡，而源自EGFR突變體非小細胞肺癌（NSCLC）的異種移植物用胱氨酸消耗酶抑制小鼠中的腫瘤生長。逐漸轉(zhuǎn)到機制水平去探討問題。

25.我們研究了暴露于血紅蛋白或血紅素的培養(yǎng)神經(jīng)元中的細胞死亡機制。 使用涉及所有已知細胞死亡途徑的化學抑制劑。 使用分子標記和電子顯微鏡確認了鑒定的細胞死亡機制。ferroptosis和necroptosis的化學抑制劑保護免受血紅蛋白和血紅素誘導的毒性。 相反，胱天蛋白酶依賴性細胞凋亡，蛋白質(zhì)或mRNA合成，自噬，線粒體自噬或parthanatos的抑制劑沒有效果。 因此，在體外和體內(nèi)腦出血后，鐵死亡和壞死的分子標志物增加。 電子顯微鏡顯示氯高鐵血紅素誘導壞死表型。 壞死和鐵死亡抑制劑各自消除死亡率> 80％并且在體外具有相似的治療窗口。這是一種表型研究。

26.突觸喪失和神經(jīng)元死亡是神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默氏病（AD）的根本原因。 然而，這些疾病中細胞死亡的方式仍不清楚。 Ferroptosis是一種新發(fā)現(xiàn)的由大量脂質(zhì)過氧化引發(fā)的氧化細胞死亡機制，與神經(jīng)元種群的退化有關，如脊髓運動神經(jīng)元和中腦神經(jīng)元。 在這里，我們調(diào)查了在AD患者中嚴重受累的前腦區(qū)域（大腦皮層和海馬區(qū)）的神經(jīng)元是否可能易患鐵死亡。 為此，我們生成了Gpx4BIKO小鼠，該模型在谷胱甘肽過氧化物酶4（Grop4的關鍵調(diào)節(jié)劑）的前腦神經(jīng)元中有條件地缺失，并表明他莫昔芬的治療導致Gpx4的缺失主要在成年Gpx4BIKO的前腦神經(jīng)元中。 他莫昔芬治療后12周開始，Gpx4BIKO小鼠與Morris水迷宮任務所確定的對照組相比，在空間學習和記憶功能上表現(xiàn)出明顯的缺陷。 進一步檢查發(fā)現(xiàn)，認知障礙的Gpx4BIKO小鼠表現(xiàn)出海馬神經(jīng)變性。 值得注意的是，在Gpx4BIKO小鼠中觀察到了與鐵死亡相關的標志物，例如脂質(zhì)過氧化增加，ERK激活和神經(jīng)炎癥增強。 我們還顯示，Gpx4BIKO小鼠飲食中缺乏維生素E（一種具有抗鐵死亡活性的脂溶性抗氧化劑）的飲食，其海馬神經(jīng)變性和行為功能障礙的發(fā)生率加快，并且用小分子鐵死亡抑制劑治療可改善這些小鼠的神經(jīng)變性。?

27.谷胱甘肽過氧化物酶4（磷脂氫過氧化物谷胱甘肽過氧化物酶，PHGPx）可直接還原磷脂氫過氧化物。 GPx4的消耗誘導小鼠的胚胎，睪丸，腦，肝，心臟和感光細胞中的脂質(zhì)過氧化依賴性細胞死亡。 在組織特異性GPx4 KO小鼠中施用維生素E恢復了睪丸，肝臟和心臟中的組織損傷。 這些結(jié)果表明抑制磷脂過氧化對小鼠正常組織中的細胞存活至關重要。 Ferroptosis是一種鐵依賴性非凋亡性細胞死亡，可通過藥理學抑制胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白，系統(tǒng)Xc-（I型）或直接結(jié)合并在高水平RAS癌細胞中喪失GPx4（II型）活性而引發(fā)-RAF-MEK途徑活性或p53表達，但不在正常細胞中。 Erastin（I型）和RSL3（RAS選擇性致死3，II型）治療的Ferroptosis被鐵螯合劑，維生素E和Ferrostatin-1，抗氧化劑化合物抑制。 GPx4可通過抑制erastin和RSL3誘導的鐵蛋白沉積癥中的磷脂過氧化來調(diào)節(jié)ferroptosis。 最近的工作已經(jīng)確定了erastin和RSL3誘導的ferroptosis的幾個調(diào)節(jié)因子。 在我們已建立的GPx4缺陷型MEF細胞中，GPx4的缺失在26小時誘導鐵和15LOX非依賴性脂質(zhì)過氧化，并且在72小時時不依賴于caspase的細胞死亡，而erastin和RSL3處理在12小時內(nèi)導致鐵死亡。這些結(jié)果表明GPx4耗盡細胞死亡的機制可能與由erastin和RSL3誘導的ferroptosis不同。

28.我們發(fā)現(xiàn)鐵處理可誘導Slc7a11 - / - 細胞發(fā)生鐵死亡，表明缺失Slc7a11特別是在高鐵條件下促進了鐵死亡的發(fā)生; 這些結(jié)果提供了令人信服的證據(jù)，證明鐵在觸發(fā)Slc7a11介導的鐵死亡中起關鍵作用，并表明鐵死亡可能是治療血色病相關組織損傷的有希望的靶標。

29.Ferroptosis是一種受氧化損傷促進脂質(zhì)過氧化作用的受調(diào)節(jié)細胞死亡形式，盡管詳細的分子調(diào)節(jié)劑在很大程度上是未知的。 在這里，我們顯示熱休克70-kDa蛋白5（HSPA5）負調(diào)節(jié)人胰腺導管腺癌（PDAC）細胞中的ferroptosis。 從機制上講，激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）導致HSPA5的誘導，HSPA5又結(jié)合谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）并保護免受GPX4蛋白質(zhì)降解和隨后的脂質(zhì)過氧化。 重要的是，HSPA5-GPX4途徑介導了對鐵死亡的抗性，限制了吉西他濱的抗癌活性。 HSPA5-GPX4途徑的遺傳或藥理學抑制通過在體外和在PDAC的皮下和原位動物模型中抑制ferroptosis來增強吉西他濱敏感性。 總之，這些發(fā)現(xiàn)確定了HSPA5在ferroptosis中的新作用，并提出了克服吉西他濱耐藥性的潛在治療策略。

30.在植物中，調(diào)控細胞死亡（RCD）在發(fā)育過程中起著關鍵作用，對于植物對非生物和生物脅迫的特異性反應至關重要。 Ferroptosis是最近在動物細胞中描述的一種鐵依賴性，氧化性，非凋亡性細胞死亡形式。 在動物細胞中，谷胱甘肽（GSH）耗竭和脂質(zhì)活性氧（ROS）積累可觸發(fā)此過程。 我們調(diào)查了類似的過程是否與植物細胞死亡有關。 值得注意的是，發(fā)現(xiàn)熱休克（HS）誘導的RCD，但不涉及生殖或血管發(fā)育，與鐵死亡樣細胞死亡過程有關。 在根細胞中，HS觸發(fā)了鐵依賴性細胞死亡途徑，其特征在于GSH和抗壞血酸的消耗以及胞質(zhì)和脂質(zhì)ROS的積累。 這些結(jié)果表明該致死途徑響應擬南芥中的熱應激具有生理學作用。動物細胞中鐵死亡的相似性和植物中鐵死亡表明，氧化，鐵依賴性細胞死亡程序可能在進化上是古老的。

31.發(fā)現(xiàn)用于調(diào)節(jié)細胞死亡的先進材料對于抗癌療法的開發(fā)具有重要意義。 在此，通過利用最近發(fā)現(xiàn)的p53的氧化應激調(diào)節(jié)能力和金屬有機網(wǎng)絡（MON）的Fenton反應誘導能力，設計用p53質(zhì)粒（MON-p53）包裹的MON通過鐵死亡/凋亡雜交途徑根除癌細胞。 。 在確認了MON-p53引起肺死亡的詳細機制后，我們進一步發(fā)現(xiàn)MON-p53介導了旁觀者效應，進一步使癌細胞對MON-p53誘導的細胞凋亡敏感。 一項為期75天的抗癌實驗表明，MON-p53治療不僅可以抑制腫瘤生長，還可以延長荷瘤小鼠的壽命。 由于其促進細胞內(nèi)氧化應激的能力，MON-p53降低了血液轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移。鐵死亡機制的應用文章，逐漸向臨床轉(zhuǎn)化

32.青蒿素是一種抗瘧疾藥物，由于其通過活性氧（ROS）產(chǎn)生誘導細胞死亡，因此已被重新用作抗癌藥物。 然而，調(diào)節(jié)癌細胞死亡和細胞對青蒿琥酯的抗性的分子機制仍不清楚。 我們研究了青蒿琥酯抗腫瘤作用背后的分子機制以及克服頭頸癌（HNC）青蒿琥酯抗性的方法。 在不同的HNC細胞系中測試了青蒿琥酯和葫蘆巴堿的作用，包括三種順鉑抗性HNC細胞系。 通過細胞活力，細胞死亡，谷胱甘肽（GSH）和ROS產(chǎn)生，蛋白質(zhì)表達和小鼠腫瘤異種移植模型評估這些藥物的作用以及對Keap1，Nrf2和HO-1的抑制。 青蒿琥酯選擇性地殺死HNC細胞但不殺死正常細胞。 在順鉑抗性HNC細胞中青蒿琥酯敏感性相對較低。 青蒿琥酯通過降低細胞GSH水平和增加脂質(zhì)ROS水平誘導HNC細胞中的鐵死亡。 通過與ferrostatin-1和trolox預處理共孵育來阻斷這種作用。 青蒿琥酯激活HNC細胞中的Nrf2-抗氧化反應元件（ARE）途徑，這有助于對鐵死亡的抗性。 Napf2的負調(diào)節(jié)因子Keap1的沉默降低了HNC細胞中青蒿琥酯的敏感性。 Nrf2遺傳沉默或葫蘆巴堿在體外和體內(nèi)逆轉(zhuǎn)了Keap1沉默和順鉑抗性HNC細胞對青蒿琥酯的作用。 Nrf2-ARE途徑激活有助于HNC細胞的青蒿琥酯抗性，并且該途徑的抑制消除了耐Ferroptosis的HNC。祖國的中藥真是神奇。

33.Ferroptosis是一種由谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）控制的受調(diào)節(jié)的壞死細胞死亡形式。 目前，需要能夠預測敏感性和/或抗性以及可用于調(diào)節(jié)鐵死亡的機制。 我們應用了兩種獨立的方法 - 基于全基因組的基于CRISPR的遺傳篩選和耐受細胞腐蝕的細胞系的微陣列分析 - 揭示了酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）作為執(zhí)行鐵死亡過程的重要組成部分。 具體地，Gpx4-Acsl4雙敲除細胞顯示出對鐵死亡的抗性。 機制上，ACSL4富含具有長多不飽和ω6脂肪酸的細胞膜。 此外，ACSL4優(yōu)先在一組基底樣乳腺癌細胞系中表達，并預測其對ferroptosis的敏感性。?噻唑烷二酮（一種抗糖尿病化合物）的藥理學靶向ACSL4，改善了小鼠ferroptosis模型中的組織死亡，表明ACSL4抑制是預防與鐵死亡相關的疾病的可行的治療方法。

34.神秘的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物已被認為是鐵死亡的最直接執(zhí)行者-一種由于谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）不足而引發(fā)的特殊死亡程序。 使用定量氧化還原脂質(zhì)組學，反向遺傳學，生物信息學和系統(tǒng)生物學，我們發(fā)現(xiàn)受精癥涉及高度組織化的氧合作用中心，其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化僅發(fā)生在一類磷脂（磷脂酰乙醇胺（PEs））上，并且對二脂肪?；?花生四烯酸（AA）和腎上腺素（AdA）。 通過?；o酶A合酶4（ACSL4）的遺傳或藥理抑制作用，抑制AA或AdA酯化為PE，是一種特定的抗鐵死亡途徑。 脂加氧酶（LOX）產(chǎn)生雙和三倍加氧的（15-氫過氧）-二?；疨E物質(zhì)，這些PE物質(zhì)起著死亡信號的作用，生育酚和生育三烯酚（維生素E）抑制LOX并保護其不受ferroptosis的影響，表明維生素E具有體內(nèi)平衡的生理作用。該氧化性PE死亡途徑也可能代表藥物發(fā)現(xiàn)的目標。

35.AKI在組織學上以壞死細胞死亡和炎癥為特征。 據(jù)報道，受控制的壞死的多種途徑有助于AKI，但涉及的分子調(diào)節(jié)劑仍不清楚。 我們探討了ferroptosis和壞死性凋亡對小鼠葉酸（FA）誘導的AKI的相對貢獻。 小鼠中的FA-AKI與脂質(zhì)過氧化和谷胱甘肽代謝蛋白的下調(diào)相關，這是典型的鐵死亡的特征。 我們表明，ferropostatin-1（Fer-1），一種ferroptosis的抑制劑，在這個模型中保留了腎功能并減少了組織學損傷，氧化應激和腎小管細胞死亡。 關于ferroptosis的免疫原性，F(xiàn)er-1阻止IL-33的上調(diào)，這是與壞死性凋亡相關的警報，以及其他趨化因子和細胞因子，并阻止巨噬細胞浸潤和Klotho下調(diào)。 相反，pancaspase抑制劑zVAD-fmk不能防止FA-AKI。 此外，雖然FA-AKI導致壞死性凋亡介質(zhì)受體相互作用蛋白激酶3（RIPK3）和混合譜系結(jié)構域樣蛋白（MLKL）的蛋白質(zhì)表達增加，但靶向壞死性凋亡與RIPK1抑制劑necrostatin-1或RIPK3的遺傳缺陷或MLKL沒有保留腎功能。 實際上，與野生型小鼠相比，MLKL敲除小鼠表現(xiàn)出更嚴重的AKI。 然而，具有AKI的RIPK3敲除小鼠具有比其野生型對應物更少的炎癥，并且這種效應與RIPK3敲除小鼠中更高的IL-10濃度和調(diào)節(jié)性T細胞與白細胞比率相關。這里把鐵死亡和免疫相聯(lián)系。