類器官（organoid）是由干細(xì)胞衍生出來(lái)的類似器官的組織，被認(rèn)為是構(gòu)建人工器官或開(kāi)發(fā)新藥的下一代技術(shù)。它能夠在體外模擬體內(nèi)器官的三維結(jié)構(gòu)和功能，已被廣泛應(yīng)用于功能組織誘導(dǎo)、疾病模型建立、藥物篩選等方面的研究，成為過(guò)去十年再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最重要的突破之一。

但是目前的類器官制備技術(shù)存在明顯缺陷：盡管模擬了體內(nèi)穩(wěn)態(tài)環(huán)境下干細(xì)胞及其分化細(xì)胞的相互作用，但無(wú)法呈現(xiàn)器官組織損傷再生狀態(tài)下的變化。在體內(nèi)損傷誘導(dǎo)的再生過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)損傷態(tài)干細(xì)胞來(lái)主導(dǎo)組織損傷修復(fù)的過(guò)程。如何在體外建立能夠捕獲損傷態(tài)干細(xì)胞的類器官培養(yǎng)方法，是類器官研究及應(yīng)用面臨的重要挑戰(zhàn)。

近日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧宏魁教授課題組和李程課題組發(fā)表了一項(xiàng)新研究，他們?cè)隗w外構(gòu)建了具有損傷再生特征的新型小腸類器官，開(kāi)發(fā)了一組表觀遺傳調(diào)控的化學(xué)小分子，能夠在小鼠體內(nèi)促進(jìn)腸道上皮組織的損傷修復(fù)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Cell Research》雜志上。

在這項(xiàng)研究中，研究人員基于這一新型類器官模型，進(jìn)行功能篩選，建立了一個(gè)新的培養(yǎng)條件8C，誘導(dǎo)小腸類器官表達(dá)損傷再生相關(guān)基因，并且生長(zhǎng)出更加復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)，簡(jiǎn)稱Hyper類器官。與傳統(tǒng)類器官相比，Hyper類器官的擴(kuò)增能力得到了極大增強(qiáng)：連續(xù)培養(yǎng)5代之后，小腸干細(xì)胞數(shù)量相比傳統(tǒng)類器官提升了約10000倍。Hyper類器官能夠長(zhǎng)期傳代擴(kuò)增并保持基因組的穩(wěn)定性。

研究人員還通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)對(duì)Hyper類器官中的細(xì)胞群體進(jìn)行解析，發(fā)現(xiàn)Hyper類器官中顯著富集了腸道干細(xì)胞群和修復(fù)型干細(xì)胞群，證實(shí)了Hyper類器官中的細(xì)胞具有腸道干細(xì)胞的功能。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)8C培養(yǎng)條件中的兩個(gè)表觀遺傳調(diào)控小分子VPA和EPZ6438，通過(guò)激活YAP通路下游基因，對(duì)類器官獲得再生特征發(fā)揮了關(guān)鍵的調(diào)控作用。此外，還研究了表觀遺傳調(diào)控小分子VPA和EPZ6438的聯(lián)合處理對(duì)體內(nèi)腸道組織損傷修復(fù)的作用。

該研究在體外建立了新型類器官模型，解決了類器官技術(shù)在體外無(wú)法模擬損傷再生條件下器官和組織變化的難題。該模型能夠捕獲并維持器官再生中的損傷態(tài)干細(xì)胞亞群，同時(shí)具備在體外高效擴(kuò)增和長(zhǎng)期維持的能力，為利用類器官技術(shù)研究器官再生、建立疾病損傷模型和藥物篩選提供了新的途徑。

該研究在體外建立了新型類器官模型，解決了類器官技術(shù)在體外無(wú)法模擬損傷再生條件下器官和組織變化的難題。同時(shí)也揭示了基于化學(xué)小分子的表觀遺傳調(diào)控在器官再生中的重要作用，為利用類器官技術(shù)研究器官再生、建立疾病損傷模型和藥物篩選提供了新的途徑。

資訊出處：

[1]?[endif]Molong Qu, Liang Xiong,et al. Establishment of intestinal organoid cultures modeling injury-associated epithelial regeneration[J].Cell Research,2021,(1).

[2]?[endif]研究構(gòu)建了具有再生能力的新型類器官[N].生物谷,2021-01-11.