論細胞如何承受缺氧之輕？本篇主要針對動物細胞從以下兩個方面展開
1.細胞感知氧氣水平與缺氧應(yīng)激
2.細胞損傷與壞死
【背景介紹】
氧氣的重要性很早就被人類認識到，地球上絕大部分的生命需要依靠這些氧氣不斷地進行新陳代謝。比如普通人可以十幾天不吃飯，也可以幾天不喝水，但如果不呼吸，一般情況下幾分鐘就會死亡。
但是，氧氣在地球上的分布并不是均勻的，生物體對于氧氣水平的適應(yīng)也存在個體差異性，比如高原鼠兔，藏羚羊，藏族人群能夠很好地適應(yīng)空氣稀薄的高原環(huán)境，普通人在高原環(huán)境中生活一段時間后，也可以適應(yīng)相對缺氧的環(huán)境（相較于平原地區(qū)）。
那么，動物細胞是怎樣感知和適應(yīng)氧氣含量變化的呢？
【更新教科書的發(fā)現(xiàn)】
早期理論基礎(chǔ)：
早期，科學(xué)家認為對氧氣的感受是少數(shù)細胞特有的能力。例如在頸動脈體和主動脈體就存在感受血液中氧氣濃度的化學(xué)感受器，能通過神經(jīng)反射調(diào)節(jié)呼吸頻率和血壓。（1938年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎就授予相關(guān)研究）
新的發(fā)現(xiàn)：
20世紀90年代初，Semenza和Ratcliffe發(fā)現(xiàn)了缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia-induciblefactors,HIF)，并證實它是許多細胞感受低氧的共同分子。
1995年，Semenza和博士后王光純化了HIF-1，Semenza和Ratcliffe又發(fā)現(xiàn)了HIF的多種調(diào)控作用。
1996年，腫瘤專家Kaelin通過研究VHL綜合征（一種與氧氣調(diào)控通路有關(guān)的腫瘤疾?。?，發(fā)現(xiàn)VHL蛋白可以通過氧依賴的蛋白水解作用負性調(diào)HIF-1。
三位科學(xué)家的研究成果形成了一個完美的閉環(huán)，詮釋了細胞感知和適應(yīng)氧氣的機制，為許多疾病的治療提供了新的途徑,獲得了2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
【細胞感知和適應(yīng)氧氣的機制】
缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1是一種由兩個亞單位組成（HIF-1α＆HIF-1β）的蛋白，其中只有HIF-1α蛋白受氧調(diào)控，而HIF-1β與氧無關(guān)。作為轉(zhuǎn)錄因子，HIF-1能夠通過與順式作用元件（即啟動子，增強子）結(jié)合，進而調(diào)節(jié)下游多個基因的表達。
如下圖A所示,在正常氧水平下，HIF-1α?xí)涣u基化標(biāo)記，再泛素化標(biāo)記（死亡標(biāo)簽），最終被蛋白酶體降解，在這一過程中（泛素化連接）需要VHL蛋白協(xié)助。
如B所示，當(dāng)氧水平低時（缺氧），HIF-1α則受到保護，與HIF-1β結(jié)合并在核中聚集，，并結(jié)合到缺氧調(diào)節(jié)基因中的特定DNA片段，調(diào)節(jié)下游靶基因的表達。
如C所示，VHL綜合征則是由于VHL蛋白功能異常，導(dǎo)致HIF-1α不能被正常降解而累積，引起下游基因表達升高而導(dǎo)致多腫瘤的發(fā)生。
那么，哪些基因的表達會受到調(diào)控呢？
HIF的靶基因涉及EPO、VEGF、糖酵解酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運體等等
EPO（Erythropoietin）：促紅細胞生成素激素水平升高，會導(dǎo)致紅細胞產(chǎn)量的增加，進而促進造血增強攜氧能力。
VEGF（VascularEndothelialGrowthFactor）:為血管內(nèi)皮細胞生長因子，這種活性成分會促使血管內(nèi)皮細胞增殖，從而促進毛細血管的生成，為組織和細胞送去更多血液，從而提供更多氧氣。
另外，細胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運體增多，促進細胞攝取利用葡萄糖。
與此同時，由于缺氧使葡萄糖有氧氧化出現(xiàn)障礙，與糖酵解相關(guān)的磷酸化酶和磷酸果糖激酶活性增高，葡萄糖無氧酵解增強，以維持細胞內(nèi)的低能量供應(yīng)。
（這便很好地解釋了當(dāng)人們在高海拔地區(qū)活動時，人體的新陳代謝發(fā)生的變化；比如我們看到一些高原地區(qū)生活的人們面頰出現(xiàn)紅色斑塊，形成有地域特色的‘高原紅’，就與EPO、VEGF相關(guān)）
小結(jié)：當(dāng)細胞處于缺氧的環(huán)境中，會感知氧氣水平，并出現(xiàn)一系列的缺氧應(yīng)激。
【細胞損傷與細胞壞死】
當(dāng)然，細胞對缺氧的適應(yīng)存在一定的限度。長時間的缺氧必然導(dǎo)致細胞損傷，甚至壞死，主要體現(xiàn)在以下幾個方面。
酸中毒：由于糖酵解使乳酸增多和磷酸酯水解產(chǎn)生的無機磷酸增加導(dǎo)致酸中毒。在早期，可使核染色質(zhì)塊狀聚集
細胞水腫：正常情況下，細胞膜上的鈉鉀泵（Na+,K+-ATP酶）能主動將鈉和鉀排出和攝入細胞，以維持各自在細胞內(nèi)外液的化學(xué)梯度。而缺乏ATP使鈉鉀泵主動轉(zhuǎn)運功能障礙，鈉在細胞內(nèi)蓄積，鉀外流，而鈉的凈內(nèi)流量增多；細胞內(nèi)分解代謝產(chǎn)物如無機磷酸、乳酸等增多，均使細胞內(nèi)滲透壓增高，水內(nèi)流增加。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體亦水腫膨脹[3]。
核蛋白從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫落，蛋白和酶等合成減少。
細胞膜嚴重損傷，線粒體發(fā)生嚴重的不可逆轉(zhuǎn)的功能和形態(tài)異常[4]，溶酶體膜損傷或破裂……
最終，細胞壞死!
【彩蛋】
既然氧氣那么重要，為什么有些細胞生物中又能在沒有氧氣的環(huán)境中生活呢？
這又是另外一個故事了！
參考文獻
[1] Semenza, G. Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nat Rev Cancer 3, 721–732 (2003).
[2] Semenza G. Oxygen sensing, homeostasis, and disease. N Engl J Med 2011; 365:537-547
[3]張家驤.缺氧引起細胞損傷的一般機理[J].小兒急救醫(yī)學(xué)雜志,1995(01):3-5.
[4]陸逸,蔡杰,王迪銘,劉建新.動物低氧應(yīng)激與線粒體功能機制[J].動物營養(yǎng)學(xué)報,2020,32(11):5046-5052.
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