腫瘤之間和腫瘤內(nèi)的遺傳異質(zhì)性是決定癌癥進(jìn)展和治療反應(yīng)的主要因素，同一患者個(gè)體身上的同一部位腫瘤內(nèi)存在的明顯差異。單核苷酸突變（SNV）和DNA拷貝數(shù)目變化（CNV）又可以表現(xiàn)為病人間異質(zhì)性（inter-patient）、腫瘤間異質(zhì)性（inter-tumour）和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（intra-tumour）。那SNV和CNV在腫瘤中哪個(gè)異質(zhì)性更高呢，答案是CNV，SNP不具有顯著的腫瘤異質(zhì)性。
下面以一項(xiàng)結(jié)直腸癌腫瘤異質(zhì)性研究成果為例進(jìn)行說(shuō)明：
結(jié)論一：SNV在同一患者的腫瘤之間高度一致
??作者對(duì)27個(gè)病人31個(gè)原發(fā)瘤樣本和其轉(zhuǎn)移腫瘤的100個(gè)與腫瘤密切相關(guān)的基因進(jìn)行深度測(cè)序（CRC panel,平均深度1500）
??找到了20個(gè)基因中的88個(gè)非同義突變，這88個(gè)突變可能對(duì)于腫瘤形成具有重要作用，其腫瘤間SNP分布如下圖所示，很坐標(biāo)是病人ID，縱坐標(biāo)是基因，可以看出基本所有病人的原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤樣本共享SNP（紫色框），只有4個(gè)病人的5個(gè)SNP是原發(fā)瘤/轉(zhuǎn)移瘤特有的（粉色/淺藍(lán)色框）。并且有病人在經(jīng)歷過(guò)化療后其原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤的SNP依然保持一致性，沒(méi)有顯現(xiàn)出異質(zhì)性。
結(jié)論二：CNV在同一患者的腫瘤之間高度不一致
??直接看下圖，橫坐標(biāo)是病人，一個(gè)小方格是一個(gè)組織，多個(gè)小方格組成的一個(gè)塊是一個(gè)病人，第一個(gè)小方格是原發(fā)瘤，后面的是轉(zhuǎn)移瘤，縱坐標(biāo)是基因?？梢钥闯鐾徊∪嗽l(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤的CNV存在情況高度不一致，完全沒(méi)規(guī)律可言，找不到任何明顯的CNV分布模式。
??為了排除實(shí)驗(yàn)造成的誤差和影響，作者還進(jìn)行熒光原位雜交來(lái)驗(yàn)證上面得到的CNV。熒光原位雜交與上面結(jié)果吻合，并且還發(fā)現(xiàn)，不僅同一病人不同腫瘤組織間的CNV存在顯著差異，同一組織不同細(xì)胞間的CNV也存在顯著差異！
??所以，結(jié)論是同一病人不同腫瘤（原發(fā)瘤和轉(zhuǎn)移瘤）之間存在高度的CNV異質(zhì)性。
結(jié)論三：CNV還存在腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。
??其實(shí)從上面FISH的結(jié)果已經(jīng)可以得出這個(gè)結(jié)論了，但作者還是選了一個(gè)病人的腫瘤組織切成4部分（A,B,C,D），然后再深度測(cè)序（平均深度1800），結(jié)果如下圖：
??可以看出同一組織不同區(qū)域的CNV分布模式也是不同的，也用FISH進(jìn)行驗(yàn)證。最后還選了幾個(gè)基因根據(jù)其CNV的數(shù)量進(jìn)行3D腫瘤建模，呃..確實(shí)挺漂亮的。
??綜上所述，SNV在腫瘤間和腫瘤內(nèi)不具有異質(zhì)性，而CNV在同一腫瘤組織的不同部分表現(xiàn)出極高的異質(zhì)性，這對(duì)于腫瘤的靶向治療和耐藥性研究具有重要意義。
參考文獻(xiàn)：
Mamlouk S, Childs LH, Aust D, Heim D, Melching F, Oliveira C, et al. DNA copy number changes define spatial patterns of heterogeneity in colorectal cancer. Nature communications. 2017; 8: 14093
更多原創(chuàng)精彩視頻敬請(qǐng)關(guān)注生信雜談:
