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腫瘤內(nèi)刺激樹突狀細(xì)胞(SDC)在刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞和誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)中起著重要的作用。?了解調(diào)節(jié)它們在腫瘤微環(huán)境(TME)中的豐度的機制可以揭示新的治療機會。作者發(fā)現(xiàn)，在人黑色素瘤中，SDC的豐度與細(xì)胞因子FLT3LG基因的瘤內(nèi)表達有關(guān)。FLT3LG主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，尤其是小鼠和人類腫瘤中的自然殺傷(NK)細(xì)胞。在小鼠TME中，NK細(xì)胞與SDC形成穩(wěn)定的結(jié)合，小鼠NK細(xì)胞的遺傳和細(xì)胞消融表明：FLT3L的產(chǎn)生在調(diào)節(jié)腫瘤中SDC的豐度方面發(fā)揮重要作用。雖然抗PD-1‘檢查點’免疫療法主要以T細(xì)胞為靶點，但作者發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞頻率與人腫瘤中保護性SDC、患者對抗PD-1免疫治療的反應(yīng)性以及提高總體生存率有關(guān)。作者的研究表明，固有免疫SDC和NK細(xì)胞共同作為T細(xì)胞定向免疫治療的良好預(yù)后工具，這些固有細(xì)胞是增強T細(xì)胞腫瘤反應(yīng)所必需的，表明這一軸是新療法的靶點。
人類中分別由整合素CD103和血栓調(diào)節(jié)蛋白(BDCA-3，又稱CD141)的表達確定。?肺的研究表明，這些細(xì)胞在腫瘤中比在鄰近的正常組織中更少。?在黑色素瘤中不常見的WNT-β-catenin通路突變病例中，這些DC數(shù)量的減少與預(yù)后不良有關(guān)，也與腫瘤中趨化因子表達模式的缺陷有關(guān)。?在這里，作者發(fā)現(xiàn)sdc數(shù)與預(yù)后不良之間的關(guān)系可能更加普遍。在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)TME中BDCA-3+SDC的保護水平與黑色素瘤患者較好的總生存期(OS)相關(guān)。作者進一步將腫瘤內(nèi)SDC的數(shù)量與FMS相關(guān)的酪氨酸激酶3配體(FLT3LG)的基因表達聯(lián)系起來，F(xiàn)LT3LG是cDC 1的形成性細(xì)胞因子。?作者利用一種新型的Flt 31報告小鼠，將腫瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞鑒定為腫瘤中Flt 31的產(chǎn)生者，其遺傳學(xué)和功能研究表明，自然殺傷(NK)細(xì)胞是產(chǎn)生Flt 31以控制腫瘤中SDC水平的完整細(xì)胞類型。?作者進一步證明，人黑色素瘤中的SDC與腫瘤內(nèi)NK細(xì)胞的水平有關(guān)，并且這兩種固有免疫細(xì)胞類型與抗PD-1免疫治療的反應(yīng)性相關(guān)。?這些結(jié)果表明，NK細(xì)胞通過在腫瘤中產(chǎn)生FLT3LG，控制腫瘤中SDC的水平，提高患者對抗PD-1免疫治療的反應(yīng)性。
研究思路：
1、人黑色素瘤中BDCA-3+ SDC水平與整體存活率的提高相關(guān)。
我們之前的工作發(fā)現(xiàn)了8個基因的“SDC標(biāo)簽”，它來源于SDC與小鼠腫瘤內(nèi)所有其他髓系群體的直接比較(圖1A)。?我們使用這種SDC基因標(biāo)簽來評估黑色素瘤樣本譜中與轉(zhuǎn)移性黑素瘤數(shù)據(jù)相關(guān)的臨床結(jié)果數(shù)據(jù)的SDC數(shù)目，并發(fā)現(xiàn)六個“SDC標(biāo)簽”基因從轉(zhuǎn)移時起就與增加的OS有顯著的個體關(guān)聯(lián)(補充表1)。?此外，在Kaplan-Meier分析中，我們將每個樣本的整個標(biāo)簽以66%的嚴(yán)格度分為“高”或“低”表達，我們發(fā)現(xiàn)高表達與OS的增加顯著相關(guān)(Fig. 1b)；在33%和50%的嚴(yán)格度下觀察到類似的相關(guān)性(補充圖1A)。?腫瘤基因組圖譜(TCGA)黑色素瘤數(shù)據(jù)集(補充圖)中概述了SDC基因標(biāo)簽與OS增加的相關(guān)性 (Supplementary Fig. 1b)。進一步發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)類型的層組與SDC基因標(biāo)簽高度相關(guān)（Fig.1C） 。?此外，使用SDC和非刺激髓樣細(xì)胞(NSMs)特征比值的基因標(biāo)記的表達(代表刺激和抑制性髓細(xì)胞群體的相對豐富度)也顯示與OS和T細(xì)胞浸潤增加有很強的相關(guān)性(補充圖1C-E)。?這些數(shù)據(jù)表明，腫瘤中SDC的相對水平與OS的增加有關(guān)。
2、瘤內(nèi)SDC豐度預(yù)示抗PD-1免疫治療的反應(yīng)性。
腫瘤SDC最初被定義為具有向T細(xì)胞交叉呈現(xiàn)腫瘤抗原并刺激T細(xì)胞的能力，并在小鼠模型中被證明是產(chǎn)生較好的抗PD-1反應(yīng)所必需的。?因此，我們尋求確定SDC水平是否與T細(xì)胞檢查點阻斷劑治療的有效性有關(guān)，預(yù)計該治療將可能釋放更多的CD8+T細(xì)胞控制腫瘤。?為了將這一分析擴展到黑色素瘤患者，并更廣泛地確定抗PD-1免疫治療反應(yīng)所需的免疫成分，我們分析了兩組獨立的活組織切片或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者手術(shù)切除的腫瘤活檢(組A：n=33，包括已經(jīng)接受各種免疫治療的患者；組B：n=23，都是抗PD-1免疫治療前的；補充表2)。?活組織切片消化成單細(xì)胞懸液，隨后用流式細(xì)胞術(shù)和RNA測序(rna-seq)進行分析，同時跟蹤患者的臨床結(jié)果以及抗PD-1免疫治療的反應(yīng)性。?患者被分為“無應(yīng)答者”組，定義為病情穩(wěn)定或進展的組，或“應(yīng)答者”組，定義為對抗PD-1治療有部分或完全應(yīng)答者(見方法)。?我們設(shè)計了一個全面的流動面板來定量人體腫瘤中的免疫浸潤(Fig. 1d–f and Supplementary Fig. 2a,b)，雖然我們發(fā)現(xiàn)黑色素瘤患者免疫浸潤的數(shù)量存在異質(zhì)性，但總免疫浸潤與抗PD-1免疫治療的反應(yīng)性之間沒有明顯的相關(guān)性(圖1D)。
相反，TME內(nèi)的多個髓細(xì)胞系傾向于對免疫治療有反應(yīng) (Fig. 1e,f)。?CD14（-）腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMS)在抗PD-1治療反應(yīng)患者中呈增加趨勢，但這僅見于一個群組(圖1E)。?B組中CD14+細(xì)胞數(shù)量高對抗pd-1免疫治療的響應(yīng)有不好的預(yù)后，而在組A中，CD14+CD16+單核細(xì)胞可以有效地從CD14+CD16 - TAMs中分離出來，腫瘤內(nèi)單核細(xì)胞水平升高，比TAMS更明顯，對抗PD-1免疫治療有負(fù)的預(yù)后價值(圖1e)。?此外，BDCA-1+DC(CDC2s)在2個群組中均未顯示與應(yīng)答者狀態(tài)相關(guān)的顯著變化 (Fig. 1f)。有趣的是，在總抗原呈遞細(xì)胞（APCs; gating on CD19–HLA-DR+ cells）中，BDCA- 3+ DCs（通過CLEC9a染色進一步證實哪些是cDC1）的高比例強烈預(yù)測了兩組黑素瘤患者對抗pd -1治療的反應(yīng)的高比例強烈預(yù)測了黑色素瘤患者對抗pd-1治療的反應(yīng)(Fig. 1f)
3、FLT3LG表達與腫瘤中SDC水平相關(guān)
鑒于SDC與患者預(yù)后和抗PD-1免疫治療反應(yīng)性有很深的關(guān)聯(lián)，我們尋求確定控制腫瘤中保護性骨髓細(xì)胞水平的細(xì)胞和分子機制。?包括腫瘤SDC在內(nèi)的cDC1s形成的細(xì)胞因子是FLT3L，但這種細(xì)胞因子在腫瘤中的內(nèi)源性來源尚不清楚。?利用他們的黑色素瘤數(shù)據(jù)集（包含來自腫瘤活細(xì)胞總數(shù)的配對流式細(xì)胞術(shù)和RNA-seq數(shù)據(jù)）(組A；補充表2)，我們發(fā)現(xiàn)在腫瘤中BDCA-3+DC水平與FLT3LG的表達顯著相關(guān)(圖 1g)。?我們證實了腫瘤中SDC水平與FLT3LG表達之間的這種相關(guān)性，利用SDC基因標(biāo)簽來估計公開的TCGA黑色素瘤數(shù)據(jù)集中的SDC水平。?FLT3LG高表達(中位分裂)的TCGA黑色素瘤樣本明顯增加OS，這與FLT3LG在腫瘤SDC控制中的重要作用一致。?這些發(fā)現(xiàn)表明，控制tme中的細(xì)胞因子flt3lg可以對sdc的水平產(chǎn)生重要影響，sdc是一種對癌癥免疫反應(yīng)和抗pd-1免疫治療反應(yīng)非常重要的細(xì)胞類型。
4、淋巴細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中FLT3L的主要來源
腫瘤中FLT3LG表達與SDC水平的相關(guān)性，引出了哪個細(xì)胞類型產(chǎn)生FLT3L的問題。因此，我們在內(nèi)源性小鼠Flt3l位點下游引入可誘導(dǎo)的編碼Cre和teal熒光蛋白(TFP)的DNA，從而獲得了Flt3l-報告小鼠(Fig. 2a)。攜帶與此等位基因純合的異位B16F10腫瘤的小鼠，盡管血清總FLT3L有少量但可重復(fù)的下降，但其在TME中的常規(guī)DC和淋巴細(xì)胞比例相似，這表明該蛋白在腫瘤中有類似的功能(補充 Fig. 3a–c)。Flt3l-純合報告小鼠注射異常的B16F10腫瘤，在腫瘤移植后2周，TFP作為Flt3l表達的讀數(shù)，僅在淋巴細(xì)胞內(nèi)檢測到(Fig. 2b,c)。在表達Flt3l的淋巴細(xì)胞中，NK細(xì)胞表達量最高，T細(xì)胞表達量較低，B細(xì)胞表達量不高（ Fig. 2b,c; Fig. 3e,f)）。當(dāng)用抗flt3l抗體檢測細(xì)胞表面的蛋白時，這些細(xì)胞群呈陽性(圖2d)。從腫瘤、腫瘤引流淋巴結(jié)(LN)和非腫瘤引流淋巴結(jié)(LN)分離的NK細(xì)胞中，F(xiàn)lt3l的表達水平與TFP的表達水平相似，表明Flt3l的表達不受TME的調(diào)節(jié)(Supplementary Fig. 3d)。在其他腫瘤模型中也發(fā)現(xiàn)了類似的報告等位基因表達模式，包括自發(fā)產(chǎn)生的腫瘤模型(例如，多瘤中T抗原乳腺癌模型，其目的是表達mCherry和卵清蛋白(PyMTChOVA)；Supplementary Fig. 4a,b)。有趣的是，野生型(WT)攜帶b16f10腫瘤動物血清中FLt3L水平?jīng)]有顯著差異，表明局部產(chǎn)生的flt3L對sdc水平和預(yù)防癌癥很重要(Supplementary Fig. 4c)。
5、腫瘤中淋巴細(xì)胞產(chǎn)生FLT3L對于正常的SDC水平是必須的
接下來，我們在小鼠身上進行了基因?qū)嶒?，以檢測淋巴細(xì)胞及其亞群在控制TME中SDC水平中的作用。對缺乏T細(xì)胞和NK細(xì)胞的IL2RG-/-小鼠(補充圖5a)注射異常的B16F10黑色素瘤，分析腫瘤中髓系細(xì)胞和淋巴系細(xì)胞的水平。雖然來自IL2RG-/-小鼠的B16F10腫瘤的腫瘤面積與其WT對照組大致相同，但是IL2RG-/-動物腫瘤可顯著降低TME中CD 103+SDC的表達，而CD11b+DC的頻率無明顯變化(圖3a和補充圖5a)。為了檢測淋巴細(xì)胞特異性地產(chǎn)生FLT3L在控制SDC水平中的作用，我們將IL2RG-/-骨髓與WT或Flt3l-/-混合骨髓移植到致死性照射的Flt 31-/-受體動物體內(nèi)，形成混合骨髓嵌合體(圖3b)。在腫瘤中與能產(chǎn)生FLT3L的淋巴細(xì)胞間隔的IL2RG-/-：WT混合骨髓嵌合體相比，其淋巴細(xì)胞室不能產(chǎn)生FLT3L的IL2RG-/-：Flt3l-/-，CD 103+SDC的水平降低(圖3b)。腫瘤中CD 103+SDC水平的差異并不是由于T細(xì)胞或NK細(xì)胞的整體缺失所致，而是豐富的腫瘤引流和非引流LN的IL2RG-/-：Flt3l-/-骨髓嵌合體(補充圖5b)。與IL2RG-/：WT-混合骨髓嵌合體相比，IL2RG-/：Flt3l-/-混合骨髓嵌合體的CD11b+DC無明顯減少(圖3b)；此外，在腫瘤引流和非引流皮膚LN中，居住或遷移的CD11b+DC均無缺陷，提示IL2RG-/：Flt3l-/-混合骨髓嵌合體中CD11b+DC無整體缺陷(補充圖5c)。有趣的是，在IL2RG-/：Flt3l-/-骨髓嵌合體中，腫瘤引流和非引流LN中常駐CD8+DC和遷移CD 103+DC的水平也降低，提示淋巴細(xì)胞的需求更廣泛地延伸到cDC1的產(chǎn)生(補充圖5c)
6、NK細(xì)胞，而不是T細(xì)胞，控制著腫瘤中SDC的豐度。
為了直接檢測特定類型淋巴細(xì)胞在腫瘤中控制CD 103+SDC水平的作用，在小鼠B16F10黑色素瘤模型中，我們敲出了表達Flt3l報告基因的T細(xì)胞和NK細(xì)胞。由于重組激活基因(Rag)突變而缺乏所有T細(xì)胞的小鼠其腫瘤組織中CD103+DC水平?jīng)]有減少(圖3c和補充圖5d)。此外，通過抗體消耗CD4+或CD8+T細(xì)胞的WT小鼠也表現(xiàn)出正常的SDC細(xì)胞密度（數(shù)據(jù)未顯示)。為了探討NK細(xì)胞的作用，小鼠在B16F10腫瘤注射前3天開始每3天用抗NK1.1抗體治療一次，結(jié)果導(dǎo)致了NK細(xì)胞的大量喪失，但淋巴細(xì)胞的其他變化和腫瘤生長受限(補充圖5e)。而缺乏NK細(xì)胞的小鼠TME中CD 103+SDC的頻率降低，CD11b+DC的水平無明顯變化(圖3d)。與我們以前的發(fā)現(xiàn)一致，腫瘤中的T細(xì)胞刺激依賴于腫瘤內(nèi)的CD 103+DC，缺乏NK細(xì)胞的小鼠腫瘤中活化的T細(xì)胞數(shù)量有減少的趨勢。(補充圖5e)。有趣的是，NK細(xì)胞的耗竭導(dǎo)致CD103+DC在腫瘤引流和不引流LN中的水平略有下降，但有顯著性差異(補充圖5f)，再次表明除了在腫瘤中的作用外，NK細(xì)胞在控制CD103+DC水平方面發(fā)揮了更廣泛的作用。這些結(jié)果表明，雖然T細(xì)胞和NK細(xì)胞都能在腫瘤中產(chǎn)生Flt 31，但T細(xì)胞的缺失對腫瘤CD103+DC水平?jīng)]有影響。而NK細(xì)胞產(chǎn)生Flt3l在調(diào)控腫瘤中這些保護性DC的水平中起重要作用。
7、TME中NK細(xì)胞與SDCs發(fā)生頻繁而穩(wěn)定的相互作用
NK細(xì)胞是腫瘤中SDC水平所必需的主要淋巴細(xì)胞。然而，NK細(xì)胞和SDC在腫瘤中非常少見，因此我們提出這樣一個問題：NK細(xì)胞如何控制腫瘤中的SDC？與其他APC相比，SDC在TME中很少存在，并且很少與傳入的T細(xì)胞相互作用。相反，當(dāng)我們對B78黑色素瘤進行活體雙光子切片成像時，我們發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞(Ncr1-GF標(biāo)記P)經(jīng)常與SDC密切接觸(抗X-C基序趨化因子受體1(XCR 1)的抗體標(biāo)記；圖4a和補充視頻1)。對由轉(zhuǎn)染mCherry-OVA融合結(jié)構(gòu)的B78親本細(xì)胞組成的B78-cherryOVA腫瘤14進行活體雙光子成像后用于PyMTChOVA小鼠品系，我們發(fā)現(xiàn)大約1.9%的NK細(xì)胞在Xcr1-Venus+ cDC1的5μm范圍內(nèi)，而只有0.38%的MHCⅠ類限制的卵清蛋白特異性(OT-I)T細(xì)胞在Xcr1-Venus+ cDC1的5μm范圍內(nèi)(圖4b)。此外，我們還觀察到，在XCR 1+cDC 1中，大于5μm的NK細(xì)胞遷移(與實質(zhì)性位移相關(guān)的運動)，而與之密切接觸的NK細(xì)胞(<5μm)的運動能力降低，與連續(xù)和/或突觸接觸一致(圖4c和補充視頻2)。這些結(jié)果表明，在腫瘤中，NK細(xì)胞是FLT3L的最相關(guān)來源，F(xiàn)LT3L控制著SDC水平，這可能是由于NK細(xì)胞對cDC1 DC親和力增強所致。這一發(fā)現(xiàn)與最近在TME 中NK細(xì)胞和XCR 1+DC的趨化因子受體配對的研究結(jié)果是一致的。與NK細(xì)胞直接作用于DC的情況一致，當(dāng)從WT小鼠LNS中分選CD 103+DC并與NK細(xì)胞共培養(yǎng)時，CD103+DC 24h和72h的存活率顯著提高(圖4d)。這些研究表明，NK細(xì)胞比T細(xì)胞更能與腫瘤中的SDC形成穩(wěn)定的相互作用，靶向NK細(xì)胞水平可增加FLT3L的產(chǎn)生，進而提高腫瘤中SDC的水平或生存期可能是一種新的治療手段。應(yīng)該注意，雖然我們看到有證據(jù)表明NK細(xì)胞為CD 103+DC在腫瘤中提供了更高的存活率，但NK細(xì)胞也可能作用于DC前體以控制這些SDC。
8、人腫瘤中NK細(xì)胞豐度與FLT3LG表達及BDCA-3+ SDCs相關(guān)
我們的小鼠研究表明，NK細(xì)胞產(chǎn)生FLT3L，并控制腫瘤中SDC的水平。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，我們通過基于先前發(fā)表的數(shù)據(jù)集和NK細(xì)胞特異性基因的表達譜生成NK細(xì)胞基因特征來調(diào)查人類數(shù)據(jù)集中NK細(xì)胞的豐度(圖5a和補充圖6)。用NK細(xì)胞基因標(biāo)記對TCGA黑色素瘤樣本中NK細(xì)胞豐度的估計，我們發(fā)現(xiàn)腫瘤中NK細(xì)胞的水平與FLT3LG的表達(圖5b)有明顯的相關(guān)性，這與腫瘤內(nèi)NK細(xì)胞是FLT3LG的來源是一致的。與NK細(xì)胞基因標(biāo)簽結(jié)果一致(圖5b)，天然細(xì)胞毒性觸發(fā)受體1的表達(NCR 1)、NK細(xì)胞上NK細(xì)胞受體基因的特異性表達(補充圖6)與FLT3LG在腫瘤中的表達存在顯著的個體相關(guān)性(補充圖7a)。因此，利用SDC(Fig1a)和NK細(xì)胞(Fig5a)的基因標(biāo)記來估計細(xì)胞豐度，我們發(fā)現(xiàn)黑色素瘤(Fig5c)患者的NK細(xì)胞和SDC水平之間存在顯著的相關(guān)性，這與我們的小鼠數(shù)據(jù)一致。此外，NCR1、a NK-specific gene的表達與sdc信號有顯著的個體相關(guān)性。為了直接比較SDC和NK細(xì)胞的數(shù)量，收集人黑色素瘤活檢標(biāo)本，消化成單細(xì)胞懸液，用流式細(xì)胞術(shù)進行分析(隊列A；補充圖2和補充表2)。直接分析腫瘤中的NK細(xì)胞和SDC，發(fā)現(xiàn)腫瘤中NK細(xì)胞水平與BDCA-3+DC水平顯著相關(guān)(圖5d)。腫瘤中的BDCA-3+DC與腫瘤中CD4+T輔助細(xì)胞(TH)、CD8+T細(xì)胞或CD 45-細(xì)胞水平無關(guān)(補充圖7c-e)，提示NK細(xì)胞與BDCA-3+DC之間存在特異性的相關(guān)性。NK細(xì)胞與BDCA-3+DC之間的相關(guān)性在其他癌癥類型的TME中也被發(fā)現(xiàn)，尤其是在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中(HNSCC；圖5e)，這表明這種先天免疫細(xì)胞關(guān)系可能比單一的適應(yīng)癥或亞適應(yīng)癥更廣泛。
9、人類黑色素瘤中的NK細(xì)胞與整體存活率的提高相關(guān)
SDC與NK細(xì)胞呈正相關(guān)，從邏輯上預(yù)測NK細(xì)胞數(shù)量也能預(yù)測生存期。?每個患者中歸一化為z評分，根據(jù)中位數(shù)劃分(50%嚴(yán)格度)，NK細(xì)胞基因標(biāo)簽(圖5A)用于將患者分為NK細(xì)胞數(shù)“低”或“高”。?這表明，在兩個獨立數(shù)據(jù)集的Kaplan-Meier圖分析中，NK細(xì)胞數(shù)高的患者OS顯著增加（圖6A和補充圖 7F)。?在TCGA黑色素瘤數(shù)據(jù)集中，NCR 1的表達與OS的增加顯著相關(guān)；此外，NK細(xì)胞特征中的5個基因中有4個單獨與OS的增加有關(guān)（圖6b）。?這些發(fā)現(xiàn)表明，正如我們在小鼠模型中所顯示的那樣，在黑色素瘤患者中NK細(xì)胞產(chǎn)生FLT3LG，控制腫瘤中BDCA-3+刺激性DC水平，并導(dǎo)致患者生存期增加。?我們注意到這些發(fā)現(xiàn)并不排除NK細(xì)胞在腫瘤排斥反應(yīng)中的一個更傳統(tǒng)的作用，即直接腫瘤細(xì)胞溶解。
10、NK細(xì)胞預(yù)測黑色素瘤患者對抗PD-1免疫治療的反應(yīng)
鑒于NK細(xì)胞產(chǎn)生FLT3LG和控制腫瘤中SDC水平，從而預(yù)測抗PD-1免疫治療反應(yīng)中的重要作用，我們探討了NK細(xì)胞和/或T細(xì)胞是否與免疫治療反應(yīng)有關(guān)。?我們發(fā)現(xiàn)抗PD-1免疫治療的反應(yīng)性與T調(diào)節(jié)(Treg)細(xì)胞、CD4+Th細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和PD-1+CTLA-4+T細(xì)胞無明顯相關(guān)性(Fig. 6c)，盡管其中一些群體的趨勢較弱。?特別是，我們沒有重述以前的數(shù)據(jù)，表明PD-1+CTLA-4+CD8+“耗盡”的T細(xì)胞特征可以預(yù)測預(yù)后。?然而，NK細(xì)胞在抗PD-1免疫治療后的腫瘤中明顯增多(Fig. 6c)。?這些發(fā)現(xiàn)與我們在小鼠中的發(fā)現(xiàn)一致，即NK細(xì)胞、FLT3L和SDC形成了一組影響預(yù)后的決定因素，至少在一定程度上可能是由NK通過產(chǎn)生FLT3L而增強SDC所驅(qū)動的。
11、NK-SDC軸與抗PD-1免疫治療的反應(yīng)性相關(guān)
用于黑色素瘤群組A的綜合流式細(xì)胞儀板對TME中的33個免疫群體進行定量(補充圖2和補充表2)。?為了確定TME中的NK細(xì)胞和SDC水平是否與抗PD-1免疫治療的反應(yīng)性唯一相關(guān)，我們在每個樣本中對人群分?jǐn)?shù)進行了z評分，發(fā)現(xiàn)在TME中已鑒定的免疫細(xì)胞中，BDCA-3+DC和NK細(xì)胞與抗PD-1免疫治療的反應(yīng)性顯著相關(guān)(圖6E和補充表3)。?此外，從這個角度來看，很高頻率的HLA-DR-CD4+T細(xì)胞似乎與抗PD-1反應(yīng)密切相關(guān)，并可能代表BDCA-3+DC和NK細(xì)胞數(shù)量不多的患者的另一種預(yù)后特征。?這可能表明PD-1阻斷可被多種類型的免疫浸潤所支持，盡管還需要進一步的研究來證實。
由于作者水平有限，歡迎批評指正?。?/p>
