遺忘的生物學(xué)機(jī)制

??遺忘和記憶的習(xí)得和鞏固一樣，是大腦管理記憶的生物系統(tǒng)的一部分。

圖1

（包括了記憶的獲得保存以及主動(dòng)和被動(dòng)的遺忘。Engram細(xì)胞從外界獲得記憶，通過睡眠等方式追溯加強(qiáng)。左下為被動(dòng)遺忘；右半部分為主動(dòng)遺忘的機(jī)制）

圖1說明了記憶的形成和engram神經(jīng)細(xì)胞的工作機(jī)制。在通過學(xué)習(xí)活動(dòng)記憶后，engram神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)發(fā)生變化，以此來保護(hù)細(xì)胞不受刺激，使記憶痕跡保持。被動(dòng)遺忘有2種機(jī)制：因線索阻礙而導(dǎo)致時(shí)間線索的丟失和其他類似的記憶的干擾；另一種則是隨時(shí)間推移導(dǎo)致的“自然衰減”。

而主動(dòng)的遺忘——按圖1分為在回憶中的消極記憶會(huì)導(dǎo)致遺忘或?qū)ζ渌洃浀囊种疲挥蛇z忘相關(guān)細(xì)胞導(dǎo)致的內(nèi)在性遺忘；以及基于干擾的遺忘。當(dāng)認(rèn)知機(jī)制自愿參與削弱記憶痕跡時(shí)，就會(huì)發(fā)生有動(dòng)機(jī)的遺忘。作者主要從此視角通過遺忘細(xì)胞的活動(dòng)和大腦的內(nèi)在生化和分子途徑來介紹活動(dòng)性的遺忘。

利用艾賓浩斯記憶曲線說明習(xí)得和鞏固的強(qiáng)化力與遺忘在形成記憶圖中的弱化力之間的平衡。遺忘很可能是發(fā)生在一小部分的記憶細(xì)胞內(nèi)的。部分engram神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)電路斷開，使得記憶回路不完整，無法觸發(fā)回憶的神經(jīng)機(jī)制。

動(dòng)機(jī)性遺忘（主動(dòng)遺忘）是指在我們自己的認(rèn)知控制下的遺忘過程，通常包含情感動(dòng)機(jī)的遺忘過程（內(nèi)疚，悲傷等）。自愿抑制記憶可能會(huì)破壞形成穩(wěn)定的engram神經(jīng)回路的過程，導(dǎo)致遺忘。

通過類別學(xué)習(xí)和回憶的實(shí)驗(yàn)可推測(cè)出檢索引起的遺忘是由干擾產(chǎn)生的。實(shí)驗(yàn)表示該類遺忘可能有很多機(jī)制，但無論檢索引起的遺忘的機(jī)制如何，隨著時(shí)間的推移，記憶的自發(fā)恢復(fù)都可能會(huì)發(fā)生。作者假設(shè)大腦還具有利用諸如用于獲取和鞏固的信號(hào)系統(tǒng)來侵蝕記憶痕跡的固有生物能力，這類主動(dòng)遺忘是通過過分子信號(hào)系統(tǒng)和大腦固有的神經(jīng)元回路發(fā)揮作用的。

??關(guān)于非遺忘（non-forgetting）的記憶痕跡。許多實(shí)驗(yàn)表明，記憶作為行為分析的指標(biāo)，盡管會(huì)因?yàn)檫z忘而遭受損壞，但可以通過微弱的“提醒”訓(xùn)練等來恢復(fù)。以此有觀點(diǎn)認(rèn)為盡管在沒有提醒的情況下完全失去了行為表現(xiàn)，但engram回路或其部分組件在不同的時(shí)間內(nèi)保持足夠完整，就可以通過簡短的提醒來重建；但同樣有反對(duì)論點(diǎn)聲稱，在觀察時(shí)被觀察者本身有一個(gè)極其微弱的engram回路，記憶的恢復(fù)是由于通過提醒或其他方法加強(qiáng)了原本微弱的回路，并驅(qū)動(dòng)了回憶機(jī)制。

另外，一些證據(jù)表明，生化記憶痕跡持續(xù)存在于記憶可以成功檢索的時(shí)間之后。Li and Richardson做了大鼠幼鼠的tone-electric shock實(shí)驗(yàn)，并在實(shí)驗(yàn)前向大鼠NMDA受體注射拮抗劑來阻止tone-electric shock的記憶獲得。但雖然幼崽已經(jīng)忘記了行為分析的線索，記憶可以在之后的條件反射中重新獲得。

還有非遺忘的極端觀點(diǎn)設(shè)想, 所有曾經(jīng)在大腦中表現(xiàn)出來的記憶片段都會(huì)繼續(xù)被表現(xiàn)出來，而遺忘只是因?yàn)榛貞洸怀晒?。成功的回憶可能取決于語境,情緒狀態(tài),能量狀態(tài),競(jìng)爭心理活動(dòng)的強(qiáng)度以及其他未知因素。

??關(guān)于記憶痕跡的主動(dòng)遺忘。之前的研究雖然干擾和其他機(jī)制會(huì)導(dǎo)致一些記憶失敗，但無法解釋所有的原因。一般來說，生物過程具有單獨(dú)和專用的合成和降解途徑，生物系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的概念為內(nèi)在遺忘過程的概念提供了額外的邏輯。從生物學(xué)的角度，內(nèi)在的遺忘可被視為一種穩(wěn)態(tài)機(jī)制，使大腦恢復(fù)到基本狀態(tài)，從這個(gè)角度來看，由內(nèi)在遺忘機(jī)制介導(dǎo)的遺忘可能是大腦的默認(rèn)狀態(tài)。

使用果蠅的開創(chuàng)性研究，已經(jīng)確定了主動(dòng)遺忘的幾種分子和細(xì)胞機(jī)制。果蠅的研究表明了依賴Rac1的遺忘。在果蠅中，有證據(jù)表明Rac1至少介導(dǎo)了四種類型的嗅覺記憶主動(dòng)遺忘，包括內(nèi)在遺忘、干擾性遺忘、記憶遺忘和逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)激活遺忘。Rac1依賴的遺忘提供了一些經(jīng)驗(yàn)：信號(hào)通路的激活可以用來獲得記憶和主動(dòng)遺忘；記憶形成和遺忘是獨(dú)立的，遺忘不是通過逆轉(zhuǎn)獲取途徑發(fā)生的（實(shí)驗(yàn)顯示急性操縱Rac1對(duì)記憶形成沒有影響, 但對(duì)遺忘有特殊作用）；強(qiáng)的短期記憶不會(huì)自動(dòng)合成長期記憶。

通過以果蠅為模型的研究，可以發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)會(huì)激活Rac1蛋白來調(diào)控短期記憶的遺忘。并且已經(jīng)有研究顯示，脊椎動(dòng)物（以小鼠做的實(shí)驗(yàn)）同樣有著由Rac1調(diào)節(jié)的主動(dòng)遺忘機(jī)制，表明主動(dòng)遺忘可能在進(jìn)化意義上有著高度的遺傳保守性。

主動(dòng)遺忘與腦部疾病之間的關(guān)系。雖然每種疾病都有一些獨(dú)特的生理原理,但突觸結(jié)構(gòu)和功能的改變似乎是連接這些疾病的共同線索。作者猜想主動(dòng)遺忘機(jī)制的改變是影響自閉癥譜系障礙(ASD)的基礎(chǔ)?；谛∧X樣本基因表達(dá)分析的一項(xiàng)系統(tǒng)生物學(xué)研究得出結(jié)論,Rac1在與ASD相關(guān)的神經(jīng)病理事件中起著關(guān)鍵作用。有證據(jù)表明,人類受試者和小鼠遺傳模型中的某些類型的ASD與逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)或主動(dòng)遺忘缺陷有關(guān)。遺傳缺失或基因敲除P-Re x1在小鼠海馬的CA1區(qū)域產(chǎn)生ASD樣行為,包括受損的社會(huì)互動(dòng)、逆轉(zhuǎn)水迷宮的學(xué)習(xí)缺陷和滅絕訓(xùn)練中抵抗恐懼的記憶調(diào)節(jié)。這些行為變化可能是由于活動(dòng)性遺忘受損、記憶更新的失敗。

遺忘細(xì)胞很可能是用于形成許多不同類型記憶的電路的一部分。我們接受細(xì)胞的存在，這些細(xì)胞形成記憶痕跡來儲(chǔ)存在engram電路，同時(shí)還接受電路中的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元將記憶形成的基本信息傳遞給這些engram細(xì)胞。作者推測(cè),這些“學(xué)習(xí)電路”大多數(shù)內(nèi)都有相關(guān)的遺忘細(xì)胞,來侵蝕在Engram細(xì)胞中形成的記憶痕跡。分析主動(dòng)遺忘的生物學(xué)原理可以獲得豐富的信息,并重新理解大腦如何管理它每天處理的大量信息。

2018年3月15日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院和清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院鐘毅教授研究組在Neuron雜志在線發(fā)表了題為Active Protection： Learning-Activated Raf/MAPK Activity Protects Labile Memory from Rac1-Independent Forgetting的研究論文，報(bào)道了學(xué)習(xí)/訓(xùn)練自身會(huì)通過激活Raf/MAPK信號(hào)通路來主動(dòng)地保護(hù)所新形成的短期記憶，以阻止記憶由于意外干擾而快速遺忘。換句話說，不管是生理性的或通過藥物激活這個(gè)機(jī)制，你剛記住的英語單詞就不會(huì)因?yàn)橥蝗粊淼碾娫捇蚴且粓?chǎng)火災(zāi)而忘掉。

早在1885年，德國心理學(xué)家艾賓浩斯（Hermann Ebbinghaus）就描繪出了人類大腦對(duì)于新習(xí)得事物的遺忘曲線，從此開始了人類探尋遺忘奧秘的旅程。在隨后的一百多年間，許多學(xué)者利用實(shí)驗(yàn)心理學(xué)的方法，試圖尋找遺忘的產(chǎn)生機(jī)制，也隨之誕生了多種理論去解釋遺忘現(xiàn)象，但最終都未能獲得統(tǒng)一解釋。遺忘現(xiàn)象作為人類記憶的主要特征，雖然在心理學(xué)中被廣泛地研究報(bào)道，但是在神經(jīng)生物學(xué)的研究中幾乎無人問津，儼然成為了被“遺忘”的角落。主要原因可能是遺忘過程廣泛被認(rèn)為是記憶的反面，是一個(gè)被動(dòng)的過程（記得差則忘得快，記得好則忘得慢），從而忽略了遺忘自身可能存在獨(dú)特的分子機(jī)制。

直到2010年，鐘毅教授課題組首次發(fā)現(xiàn)了主動(dòng)遺忘機(jī)制，即學(xué)習(xí)過程本身會(huì)激活遺忘信號(hào)分子通路來主動(dòng)地遺忘所形成的記憶。這種主動(dòng)遺忘機(jī)制并不影響學(xué)習(xí)自身效果的好壞，而是特異影響已經(jīng)學(xué)會(huì)的記憶的遺忘速度的快慢。這種主動(dòng)遺忘的機(jī)制存在的意義很可能是為了及時(shí)抹除不需要的記憶，保證大腦留取足夠的存儲(chǔ)空間，從而不影響下一次的學(xué)習(xí)效果(Shuai et al.， 2010； Davis and Zhong， 2017)。此項(xiàng)研究具體使用了果蠅為動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)會(huì)激活小G蛋白家族中的Rac1蛋白來調(diào)控短期記憶的遺忘。近些年的鐘毅課題組的研究發(fā)現(xiàn)，果蠅中Rac1調(diào)控的主動(dòng)遺忘機(jī)制也在哺乳動(dòng)物小鼠模型中存在，表明主動(dòng)遺忘功能在進(jìn)化上存在高度的保守性（Liu et al.， 2016）。隨著研究的深入，鐘毅課題組又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，像短期記憶一樣，中長期記憶也存在主動(dòng)遺忘機(jī)制。該機(jī)制是由和Rac1同一家族的Cdc42蛋白來負(fù)責(zé)調(diào)控的（Zhang et al.， 2016）。這一研究發(fā)現(xiàn)也表明，遺忘很可能如同記憶現(xiàn)象一樣具有高度的復(fù)雜性和精密性。

雖然Rac1介導(dǎo)的主動(dòng)遺忘機(jī)制可以很好的解釋為什么短期記憶會(huì)被很快速的遺忘，但是即使阻斷Rac1介導(dǎo)的遺忘，研究者們還是發(fā)現(xiàn)短期記憶仍然會(huì)發(fā)生一定程度的遺忘。這個(gè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示還有獨(dú)立于Rac1遺忘機(jī)制存在的未知遺忘通路。在尋找其他遺忘機(jī)制的過程中，鐘毅課題組發(fā)現(xiàn)了Raf介導(dǎo)的主動(dòng)保護(hù)機(jī)制。首先，研究者發(fā)現(xiàn)學(xué)習(xí)過程會(huì)主動(dòng)激活Raf/MAPK信號(hào)通路。延長這一信號(hào)通路激活時(shí)間后，研究者們觀察到短期記憶也被顯著的延長，而不影響記憶的形成過程。相反，縮短這一信號(hào)通路激活時(shí)間后，短期記憶會(huì)發(fā)生更快速的遺忘，而且同樣不影響記憶的形成。這表明，Raf/MAPK通路會(huì)抑制一種遺忘機(jī)制。接下來，令人好奇的事情是，Raf抑制的遺忘和Rac1介導(dǎo)的遺忘是不是同一種機(jī)制呢？非常神奇的是，當(dāng)研究者同時(shí)抑制Rac1遺忘機(jī)制和Raf抑制的遺忘機(jī)制后，果蠅的本來只可以維持?jǐn)?shù)個(gè)小時(shí)的短期記憶在3個(gè)小時(shí)過去后都沒有發(fā)生一丁點(diǎn)的遺忘，甚至在一天之后依然記得大量的短期記憶。這個(gè)研究事實(shí)提示，Raf/MAPK所抑制的遺忘可能是獨(dú)立于Rac1通路存在的另外一種遺忘機(jī)制。這一猜測(cè)也得到了相應(yīng)數(shù)據(jù)的支持。

然而，為什么動(dòng)物需要同時(shí)擁有兩套獨(dú)立的機(jī)制來遺忘短期記憶呢？學(xué)習(xí)完成后，多種干擾會(huì)加速短期記憶的遺忘。常見的聯(lián)想學(xué)習(xí)（associative learning）是指包括人類在內(nèi)的動(dòng)物可以通過將一個(gè)較為中性的條件刺激（conditioned stimulus）偶聯(lián)一個(gè)強(qiáng)烈的非條件刺激（unconditioned stimulus）而學(xué)會(huì)兩種刺激的相關(guān)性。例如，給小狗喂食（非條件刺激）時(shí)同時(shí)搖鈴鐺（條件刺激）。多次訓(xùn)練后，小狗可以學(xué)會(huì)鈴鐺聲就代表著食物。學(xué)習(xí)后的干擾簡單分為聯(lián)想學(xué)習(xí)干擾（如相似學(xué)習(xí)干擾和逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)干擾）和非聯(lián)想學(xué)習(xí)干擾（如電刺激、環(huán)境溫度劇變和學(xué)習(xí)相關(guān)的嗅覺刺激）。研究者發(fā)現(xiàn)，調(diào)控Rac1只影響聯(lián)想學(xué)習(xí)干擾造成的短期記憶遺忘，而不影響非聯(lián)想學(xué)習(xí)干擾造成的短期記憶遺忘。而調(diào)控Raf/MAPK信號(hào)通路剛好相反。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Raf/MAPK信號(hào)通路是通過激活其下游分子non-muscle myosin II (NMII)進(jìn)而影響微絲骨架變化而維持突觸結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性來發(fā)揮主動(dòng)保護(hù)作用。

對(duì)于遺忘的探索過程為理解學(xué)習(xí)的作用提供了新的思路。學(xué)習(xí)過程除了獲取記憶之外，它至少還觸發(fā)了兩件事情：一方面，學(xué)習(xí)過程會(huì)激活Rac1/Cdc42的活性來執(zhí)行主動(dòng)遺忘功能，這種“需要”的遺忘功能會(huì)幫助動(dòng)物清理之前存在的不需要的記憶，為后續(xù)新記憶形成騰取空間；另一方面，學(xué)習(xí)會(huì)激活Raf/MAPK的活性來行使主動(dòng)保護(hù)功能，加強(qiáng)記憶的穩(wěn)定性，防止記憶意外丟失。這種主動(dòng)保護(hù)機(jī)制會(huì)幫助動(dòng)物免受“不需要”的干擾因素的破壞。因此，主動(dòng)遺忘和主動(dòng)保護(hù)的相互協(xié)調(diào)作用對(duì)于維持記憶的平衡和穩(wěn)定性具有重要作用。

清華大學(xué)鐘毅教授研究組致力于對(duì)遺忘功能和機(jī)制進(jìn)行深入系統(tǒng)的研究并取得了一系列重要研究進(jìn)展。2010年，Cell文章首次提出“主動(dòng)遺忘”假說并找到短時(shí)程記憶的“遺忘”分子是Rac1； 2011年，PNAS文章報(bào)道了痕跡條件反射記憶的遺忘分子機(jī)制；2015年，PNAS文章報(bào)道了主動(dòng)遺忘的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制；2016年，Cell Reports文章報(bào)道了Cdc42介導(dǎo)中長時(shí)程記憶的主動(dòng)遺忘機(jī)制；Current Biology文章報(bào)道了Rac1介導(dǎo)的主動(dòng)遺忘機(jī)制在小鼠中也是保守的；PNAS文章報(bào)道了多種自閉癥風(fēng)險(xiǎn)基因的突變會(huì)通過抑制Rac1介導(dǎo)的主動(dòng)遺忘功能而使得動(dòng)物模型產(chǎn)生記憶靈活性失調(diào)的表型；2017年，Neuron展望文章概述了遺忘的生物學(xué)研究現(xiàn)狀以及未來可能的研究方向；2018年，Neuron文章報(bào)道了獨(dú)立于Rac1主動(dòng)遺忘機(jī)制之外的其他遺忘機(jī)制會(huì)受到Raf/MAPK介導(dǎo)的主動(dòng)保護(hù)機(jī)制的抑制。

作為世界性難題的阿爾茲海默病會(huì)使得患者發(fā)生嚴(yán)重的記憶能力損傷而影響正常的工作與生活。隨著多種新開發(fā)藥物的失敗，我們究竟是否可以研發(fā)出改善記憶的藥片也成為研究者們關(guān)心的焦點(diǎn)。過去此類藥物的開發(fā)都把關(guān)注點(diǎn)放在改善記憶形成的方面，而獨(dú)立于記憶形成的遺忘機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為我們提供了新的思考角度。