簡介

我們今天要介紹的信號通路主角是白細(xì)胞介素IL-17，IL-17家族是由IL-17A-F組成的細(xì)胞因子的一個子集，IL-17是一種有效的促炎細(xì)胞因子，在多種腫瘤中已被證實與腫瘤的形成、生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。IL-17介導(dǎo)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，動員免疫抑制和血管生成的髓樣細(xì)胞。研究表明，IL-17可直接作用于組織干細(xì)胞，促進(jìn)組織修復(fù)和腫瘤發(fā)生。
這張圖來自于2019年11月14日發(fā)表在JEM上的一篇review,題目是：
The role of interleukin 17 in tumor development and progression.

IL-17主要由輔助性T細(xì)胞17（TH17）分泌產(chǎn)生，通過由IL-17與受體IL-17R組成的異二聚體受體復(fù)合物發(fā)出信號，激活NF-kappaB、MAPKs和C/EBPs等下游通路，誘導(dǎo)抗菌肽、細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)。受體近端適配器ACT1（NF-κB激活子1）被認(rèn)為是IL-17A信號傳導(dǎo)的主要介質(zhì)，同時也被這個家族中其他成員介導(dǎo)的信號共享.
先來看看這張圖：

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IL-17主要由輔助性T細(xì)胞17（TH17）分泌產(chǎn)生，通過由IL-17與受體IL-17R組成的異二聚體受體復(fù)合物發(fā)出信號，激活NF-kappaB、MAPKs和C/EBPs等下游通路，誘導(dǎo)抗菌肽、細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)。受體近端適配器ACT1（NF-κB激活子1）被認(rèn)為是IL-17A信號傳導(dǎo)的主要介質(zhì)，同時也被這個家族中其他成員介導(dǎo)的信號共享。

具體的作用步驟

1. 首先，由TH17分泌的 IL-17與細(xì)胞膜上的IL-17R結(jié)合，組成的異二聚體受體復(fù)合物發(fā)出信號，IL-17與受體結(jié)合后形成的異二聚體激活A(yù)ct1, 同時IKKi可磷酸化Act1,Act1的SEFIR(類似于成纖維細(xì)胞生長因子)的結(jié)構(gòu)域識別并結(jié)合IL-17靶轉(zhuǎn)錄物中獨特的莖環(huán)結(jié)構(gòu).
2. RNP1：Act1-SF2-IKKi(細(xì)胞核)，然后通過Act1-TRAF6復(fù)合物激活NF-κB信號通路，在細(xì)胞核內(nèi)，NF-κB信號通路被激活后，Act1通過IKKi磷酸化SF2來競爭mRNA中的SF2，防止SF2介導(dǎo)的mRNA衰變，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。
3. RNP2:Act1-Dcp1-TBK1(細(xì)胞質(zhì))：細(xì)胞質(zhì)中，RNA通過結(jié)合Act1-TBK1復(fù)合物導(dǎo)致DCP1亞基磷酸化，從而導(dǎo)致mRNA5丿去蓋活性和mRNA穩(wěn)定性喪失。
4. RNP3：Act1-HuR：IL-17誘導(dǎo)Arid5a抑制核酸酶Regnase-1磷酸化，同時，Act1通過激活HuR，將Regnase-1從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放到胞漿中，從而喪失其mRNA降解功能，促進(jìn)靶基因表達(dá)。
5. IL-17刺激骨髓產(chǎn)生G-CSF釋放中性粒細(xì)胞，進(jìn)入血液，然后通過IL-17誘導(dǎo)的趨化因子如（CXCL1和CXCL5）進(jìn)入腫瘤組織。
6. 另外，IL-17誘導(dǎo)的癌前細(xì)胞因子IL-6以旁分泌方式發(fā)揮作用，進(jìn)入組織的中性粒細(xì)胞協(xié)同IL-6促進(jìn)血管新生。

總結(jié)

IL-17誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生是通過激活轉(zhuǎn)錄（如NF-κB）和基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。Act1是IL-17R的銜接蛋白，它也是一種關(guān)鍵的RNA結(jié)合蛋白，指導(dǎo)區(qū)域性的不同的RNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物形成，調(diào)節(jié)原本不穩(wěn)定的mRNA的命運。作為前饋，自我增強機制，IL-17誘導(dǎo)Arid5a抑制核酸酶Regnase-1，此外，Regnase-1被TBK1/IKKi磷酸化，從而從Act1依賴的多聚體中解離。
IL-17刺激骨髓動員細(xì)胞因子（如g-CSF）的產(chǎn)生，以擴增骨髓細(xì)胞，主要是中性粒細(xì)胞或粒細(xì)胞MDSCs,這些擴張的髓樣細(xì)胞隨后通過 IL-17誘導(dǎo)的趨化因子（如CXCL1和CXCL5）招募進(jìn)入腫瘤組織，這些招募的髓樣細(xì)胞通過促進(jìn)血管新生和抑制抗腫瘤免疫促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。此外，IL-17誘導(dǎo)的癌前細(xì)胞因子像IL-6以旁分泌方式發(fā)揮作用，這些作用構(gòu)成了這個信號通路圖，最終誘導(dǎo)驗證介質(zhì)產(chǎn)生并促進(jìn)腫瘤生長。
圖說 | IL-17在腫瘤發(fā)展中的作用-1 - 簡書 (jianshu.com)