美國時(shí)間2020年9月14日，木薯科學(xué)（Cassava Sciences）公司宣布旗下在研新藥PTI-125（sumifilam）用于阿爾茨海默病治療的IIb期研究獲得陽性結(jié)果。
在這項(xiàng)由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助臨床研究中，sumifilam可顯著改善阿爾茨海默?。ˋD）患者多種生物標(biāo)志物水平。
全新的作用機(jī)制
Sumifilam的治療靶點(diǎn)與目前已有的AD治療藥物的機(jī)制不同，其針對(duì)的靶點(diǎn)是錯(cuò)構(gòu)形式的細(xì)絲蛋白A（FLNA）。
FLNA是細(xì)胞內(nèi)的正常存在的一種支架蛋白；既往研究表明這可能是多種腫瘤的診斷和預(yù)后標(biāo)志物之一。
然而，如果在腦內(nèi)的FLNA發(fā)生了結(jié)構(gòu)的改變，則很有可能參與AD的病理生理過程，成為除β淀粉樣蛋白、tau蛋白之外的“第三大元兇”。
Cassava公司官方公布的文獻(xiàn)研究似乎表明，β淀粉樣蛋白的毒性形式——Aβ42是誘導(dǎo)FLNA結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的主要原因；
而錯(cuò)構(gòu)的FLNA蛋白又可以通過其他信號(hào)通路與Aβ42相結(jié)合，導(dǎo)致下游信號(hào)通路激活，以及磷酸化tau蛋白的產(chǎn)生。
這樣看來，錯(cuò)構(gòu)的FLNA不僅是導(dǎo)致AD發(fā)生的“第三大元兇”，而且更是導(dǎo)致淀粉樣蛋白毒性產(chǎn)生和tau蛋白磷酸化之間重要的連接者！
以錯(cuò)構(gòu)形式的FLNA為靶點(diǎn)開發(fā)的治療藥物sumifilam在既往的IIa期臨床研究中已顯示出非常積極的研究結(jié)果。
IIb期研究結(jié)果
此次公布結(jié)果的這項(xiàng)2b期研究是一項(xiàng)隨機(jī)，安慰劑對(duì)照，雙盲，多中心臨床研究。
64例50-85歲的輕中度阿爾茨海默病患者隨機(jī)（1：1：1）接受100 mg或50 mg口服sumifilam或匹配的安慰劑治療，每日兩次，治療總計(jì)28天。
該研究的主要終點(diǎn)為從篩選到治療結(jié)束28天時(shí)，腦脊液內(nèi)6項(xiàng)生物標(biāo)志物水平的變化，包括：
磷酸化Tau蛋白（P-tau）
神經(jīng)絲輕鏈（NfL）
神經(jīng)顆粒蛋白（Ng）
總Tau蛋白（T-tau）
幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1(YKL-40)
β淀粉樣蛋白-42（Aβ42）
次要終點(diǎn)指標(biāo)包括兩項(xiàng)認(rèn)知功能測試和血漿中上述六種生物標(biāo)志物水平的變化。
研究結(jié)果顯示，在腦脊液內(nèi)三項(xiàng)核心標(biāo)志物水平的改變上，sumifilam50mg治療組和100mg治療組患者相較于安慰劑，均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變：
50 mg治療組患者T-tau降低15％（p <0.01）
100 mg藥物組患者T-tau降低18％（p <0.01）
50 mg藥物組患者P-tau降低8％（p <0.01）
100 mg藥物組患者P-tau降低11％（p <0.01）
50mg治療組患者Aβ 42增加17％（P <0.01）
100mg治療組患者Aβ 42增加了14％（P <0.01）
其他三項(xiàng)生物標(biāo)志物的腦脊液內(nèi)水平在兩個(gè)治療組中均達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變。
然而，由于樣本量的限制，該研究在兩項(xiàng)認(rèn)知功能測試評(píng)估的臨床終點(diǎn)上并未達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，情景記憶和空間記憶能力均只觀察到改善的趨勢。
該公司首席醫(yī)學(xué)官 Nadav Friedmann博士稱，該研究結(jié)果表明，sumifilam顯示可延緩阿爾茨海默病患者疾病進(jìn)展的可能。
完成該項(xiàng)研究的所有患者均將進(jìn)入開放標(biāo)簽擴(kuò)展期研究，所有患者均將接受100mg sumifilam治療12個(gè)月，旨在更長的時(shí)間內(nèi)評(píng)估該藥的安全性和療效。
有關(guān)Cassava Sciences公司
這家公司的名字很有意思，直譯是木薯科學(xué)的意思，該公司是去年年初才宣布更名為現(xiàn)在這個(gè)名字（原來公司名稱叫做Pain therapeutic；推測原本是要致力于疼痛藥物的研發(fā)）。
除了sumifilam這個(gè)在研的藥物之外，該公司也正在開發(fā)一種研究性的AD診斷性方法，稱為PTI-125Dx，據(jù)稱可以通過簡單的血液測試來檢測阿爾茨海默病。
官方網(wǎng)站公布的信息顯示，該方法已在232例受試者的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，AD患者和正常受試者之間存在>10倍的差異存在（究竟是血漿內(nèi)哪些標(biāo)志物水平存在差異，敏感性和特異性如何，尚不得知）。
該公司擁有包括Jeffrey Cummings等數(shù)名學(xué)術(shù)界知名教授在內(nèi)的科學(xué)顧問團(tuán)隊(duì)，正式員工僅有9人。值得一提的是，該公司主要研究合作者為紐約城市大學(xué)Hoau-Yan Wang教授，其領(lǐng)銜進(jìn)行的PTI-125藥物的多項(xiàng)基礎(chǔ)研究得到美國NIH研究基金的資助。
既往在AD藥物的開發(fā)上，針對(duì)Aβ和tau蛋白這兩個(gè)靶點(diǎn)，已有多項(xiàng)臨床研究在進(jìn)行中。遺憾的是，部分藥物已宣告失敗。這項(xiàng)小樣本的IIb臨床研究的陽性結(jié)果為AD未來新靶點(diǎn)的治療帶來了一絲希望的曙光。
然而，該藥是否能在關(guān)鍵性確證性的三期臨床研究中改善患者的認(rèn)知功能，結(jié)果仍然是個(gè)未知數(shù)。
主要參考資料：
1.Cassava Sciences公司官網(wǎng)
2.Clinicaltrail.gov
3.https://www.globenewswire.com/news-release/2020/09/14/2092861/0/en/Cassava-Sciences-Announces-Final-Results-of-a-Phase-2b-Clinical-Study-of-Sumifilam-in-Patients-with-Alzheimer-s-Disease.html
4.Altered Filamin A Enables Amyloid Beta-induced Tau Hyperphosphorylation and Neuroinflammation in Alzheimer’s Disease Neuroimmunology and Neuroinflammation 2017;4:263-71.?
