CTLA4和PD1阻斷的作用機(jī)制。a. T 細(xì)胞表達(dá)的共刺激分子CD28與抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)的b7-1或 b7-2的結(jié)合是T細(xì)胞活化所必需的。CTLA4是與CD28競(jìng)爭(zhēng)b7參與的抑制性檢查點(diǎn)分子。CTLA4與b7的結(jié)合阻止T細(xì)胞活化。CTLA4單抗通過結(jié)合CTLA4，從而促進(jìn)CD28與b7的結(jié)合來誘導(dǎo)T細(xì)胞活化。b. T細(xì)胞表達(dá)的PD1與在腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和浸潤(rùn)的髓樣細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)的PD-L1結(jié)合，抑制促進(jìn)T細(xì)胞活化的信號(hào)事件。針對(duì)PD1或PD-L1的抗體逆轉(zhuǎn)了PD1-PD-L1間的相互作用，這種逆轉(zhuǎn)促使T細(xì)胞功能的恢復(fù)，特別是 IFN-γ 的產(chǎn)生。

抗CTLA4已經(jīng)成功地與抗PD1一起用作 RCC 的組合免疫治療。在I期研究中，Nivolumab （抗 PD1抗體）聯(lián)合 Ipilimumab （抗CTLA抗體）治療初治和治療前轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌均顯示有益效果，客觀有效率為40% ，2年總生存率高達(dá)69% 。這些發(fā)現(xiàn)在 CheckMate研究中得到證實(shí)，Nivolumab 聯(lián)合Ipilimumab 與TKI 舒尼替尼治療未經(jīng)治療的具有中等或較差預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的晚期腎細(xì)胞癌患者的比較，治療后完全緩解率（9%對(duì)1%）、總生存率（75%對(duì)60%）和客觀緩解率（42%對(duì)27%）。

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