腫瘤突變負(fù)荷（Tumor Mutation Burden，TMB // Tumor Mutation Load（TML））是一種新發(fā)現(xiàn)的可量化的臨床指標(biāo)，有望用來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)腫瘤免疫治療的反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)：TMB越高的病人，對(duì)腫瘤免疫治療的效果越好。
具體來(lái)說(shuō)， TMB就是腫瘤組織每兆堿基中突變的總數(shù)。通俗的講，就是腫瘤基因的突變密度，也就是腫瘤基因組中平均有多少突變。想象一下，整個(gè)基因組就是一個(gè)龐大的密碼庫(kù)，一些密碼遁世望塵無(wú)所事事，一些密碼勤勤懇懇地掌管著你的細(xì)胞、組織的生老病死。
突變，就是說(shuō)密碼在遺傳或環(huán)境等因素的作用下出現(xiàn)了變換，可能是A變成B，也可能少了C整個(gè)隊(duì)列都錯(cuò)位等。正常人也有一定的突變，但一般數(shù)目相對(duì)較少且多數(shù)被修正，或者發(fā)生在那些無(wú)所事事無(wú)傷大雅的地方。
腫瘤的發(fā)生發(fā)展，很多時(shí)候和基因在重要的編碼序列發(fā)生突變相關(guān)。腫瘤突變負(fù)荷，TMB，就是這個(gè)密碼庫(kù)單位區(qū)域中發(fā)生錯(cuò)誤的密碼總量。一定程度上可以理解成單位區(qū)域內(nèi)發(fā)生變換的密碼總量越大，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）越高，那么可能相應(yīng)的腫瘤相關(guān)的致癌突變?cè)蕉?，每個(gè)腫瘤的個(gè)性就越突出，越不同于正常細(xì)胞。
我們的免疫系統(tǒng)就是志在清除異已，而腫瘤免疫治療的精髓就是通過(guò)各種方法喚起、加強(qiáng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的殺傷。這種情況下，腫瘤突變負(fù)荷越大，即TMB越高，腫瘤越個(gè)性迥異于正常，越容易成為腫瘤免疫的靶子，從而理論上講越有可能對(duì)免疫治療有效——說(shuō)白了，突變?cè)蕉嗟陌┘?xì)胞，越不像正常細(xì)胞，越容易被免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)。
正常細(xì)胞都是白旗飄飄宣告免戰(zhàn)，而腫瘤TMB越高，就意味著舉著越多的紅旗在白旗的海洋里招搖過(guò)世，隨時(shí)招致免疫細(xì)胞來(lái)炮轟。所以，TMB越高的腫瘤病人對(duì)于免疫反應(yīng)的效果越好?，F(xiàn)在已知：高TMB可以幫助預(yù)測(cè)腫瘤免疫治療在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤病人中的療效。
PD-1/PD-L1抗體在有大量TMB的肺癌中療效顯著優(yōu)于低TMB的肺癌，前者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間是后者的4倍多！高TMB的膀胱癌患者，對(duì)PD-1/PD-L1抗體的反應(yīng)更好。在接受CTLA-4抗體，免疫治療的黑色素瘤的病人，高TMB的病人和低TMB病人相比，總生存時(shí)間延長(zhǎng)3.5年！大家可以看到TMB在預(yù)測(cè)腫瘤免疫的治療反應(yīng)方面的喜人成果。
那么如何測(cè)定TMB呢？怎么知道腫瘤突變負(fù)荷的高低？現(xiàn)在的方法是全面的基因組分析，備選的方案有：全基因組測(cè)序、全外顯子測(cè)序和選擇性基因測(cè)序。因?yàn)槭切屡d的預(yù)測(cè)指標(biāo)，目前沒有統(tǒng)一的方式。對(duì)于現(xiàn)在很火熱的PD-1免疫抗體來(lái)說(shuō)，有效率的問(wèn)題一直不高，雖然有PD-L1陽(yáng)性作為參考，但在1%，大于5%和大于50%三種情況下，也并不是正比關(guān)系；同樣由于對(duì)PD-L1檢測(cè)的免疫組化方法不同，表達(dá)標(biāo)準(zhǔn)也不一致。是否還有更適合的檢測(cè)指標(biāo)能提高PD-1抗體的有效率呢？
TMB能夠預(yù)估免疫治療的療效
2017年ASCO年會(huì)有報(bào)道稱：高TMB的患者（腫瘤基因的突變密度高的患者），無(wú)疾病進(jìn)展期 (PFS)相比化療的生存期長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)：TMB越高的病人，對(duì)腫瘤免疫治療的效果越好?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，很多時(shí)候和基因在重要的編碼序列發(fā)生突變相關(guān)。腫瘤突變負(fù)荷（TMB），就是基因中發(fā)生錯(cuò)誤的密碼總量。腫瘤突變負(fù)荷（TMB）越高，那么可能相應(yīng)的腫瘤相關(guān)的致癌突變?cè)蕉?，每個(gè)腫瘤的個(gè)性就越突出，越不同于正常細(xì)胞。腫瘤免疫治療的原理就是通過(guò)加強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別和殺傷。而腫瘤突變負(fù)荷越大（TMB越高），突變?cè)蕉嗟陌┘?xì)胞，越不像正常細(xì)胞，越容易被免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)。自然無(wú)法逃脫免疫系統(tǒng)的追殺。現(xiàn)在已知：高TMB可以幫助預(yù)測(cè)腫瘤免疫治療在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤病人中的療效。PD-1/PD-L1抗體在有大量TMB的肺癌中療效顯著優(yōu)于低TMB的肺癌，前者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間是后者的4倍多！高TMB的膀胱癌患者，對(duì)PD-1/PD-L1抗體的反應(yīng)更好。在接受CTLA-4抗體，免疫治療的黑色素瘤的病人，高TMB的病人和低TMB病人相比，總生存時(shí)間延長(zhǎng)3.5年！
PD-L1
首先我們先了解一下什么是PD-L1，PD-L1是一種表達(dá)于細(xì)胞表面的蛋白，又稱B7-H1蛋白，是由CD274基因編輯表達(dá)。它可以與效應(yīng)T細(xì)胞上的PD-1及B7.1結(jié)合，傳導(dǎo)免疫抑制信號(hào)，抑制免疫效應(yīng)T細(xì)胞的活性。PD-L1在許多類型的細(xì)胞中表達(dá)，包括胎盤、血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞、肌肉、肝細(xì)胞、上皮細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞，以及B細(xì)胞，T細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，肥大細(xì)胞。而PD-L1在腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá)則成為了腫瘤逃脫免疫細(xì)胞追殺造成腫瘤生長(zhǎng)的驅(qū)動(dòng)因素。
PD-L1在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)機(jī)制有兩種，組成性廣泛（固有）表達(dá)和適應(yīng)性聚焦表達(dá)。固有表達(dá)是因?yàn)橹掳┗蛐盘?hào)通路改變引起的PD-L1的組成性表達(dá)，表達(dá)恒定。適應(yīng)性聚焦表達(dá)是在免疫細(xì)胞分泌的促炎癥因子如IFN-γ的作用下表達(dá)，是動(dòng)態(tài)變化的。這兩種表達(dá)機(jī)制不排斥，PD-L1的固有表達(dá)可在炎癥因子作用下表達(dá)上調(diào)。
基于以上機(jī)理， PD-L1的檢測(cè)是基于細(xì)胞蛋白水平的檢測(cè)，因此臨床試驗(yàn)中以免疫組化方法為主。也就是大家在手術(shù)或穿刺后取得的腫瘤組織進(jìn)行切片染色，通常在病理報(bào)告中顯示。免疫組化是檢測(cè)蛋白表達(dá)的經(jīng)典手法，其通過(guò)抗體著色后由病理醫(yī)師鏡下觀察根據(jù)著色深淺來(lái)評(píng)價(jià)表達(dá)情況。因此除了染色技術(shù)外，抗體的特異性也尤其重要。而目前我國(guó)PD-L1檢測(cè)比較混亂，一是染色技術(shù)及條件的不統(tǒng)一；二是染色的抗體多樣；三是病理評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。這些都導(dǎo)致國(guó)內(nèi)患者檢測(cè)PD-L1的價(jià)值減低。
截至到目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了4款PD-1/PD-L1抑制劑用于7類不同腫瘤的治療，下表列出批準(zhǔn)的時(shí)間和基本適應(yīng)癥（精準(zhǔn)適應(yīng)癥全稱請(qǐng)查閱FDA官方網(wǎng)站）。
目前市場(chǎng)上這四種單抗檢測(cè)是否具有可比性，是否可以通用？檢測(cè)技術(shù)是IHC，一種儀器是Ventana，一種是Dako，而且評(píng)價(jià)細(xì)胞有腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞，因此在評(píng)價(jià)免疫治療時(shí)要考慮單抗藥物、檢測(cè)方法、cutoff值等信息?，F(xiàn)在，50%高表達(dá)僅限于默沙東的檢測(cè)方法，至于是否與其他方法通用，目前缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
羅氏單抗藥物是Atezolizumab，靶點(diǎn)PD-L1，PD-L1 ICH檢測(cè)使用Ventana SP142，評(píng)價(jià)的細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞，cutoff值定為1%、5%、50%。III期OAK研究顯示，PD-L1高表達(dá)人群傾向于從Atezolizumab治療中獲得更大的OS獲益，而且隨著表達(dá)率的增高，獲益更大；在PD-L1陰性亞組中，Atezolizumab相比多西他賽未能提高ORR。
施貴寶的Nivolumab靶點(diǎn)PD-1，檢測(cè)使用Dako28-8，cutoff值是1%、5%。III期CheckMate057研究顯示，PD-L1的表達(dá)水平與非鱗NSCLC患者從Nivolumab治療的OS獲益呈正相關(guān)。III期CheckMate017研究顯示，Nivolumab在鱗癌患者中的療效與PD-L1的表達(dá)水平無(wú)關(guān)。
第三個(gè)是Pembrolizumab單抗，靶點(diǎn)PD-1，PD-L1IHC檢測(cè)使用Dako 22C3，評(píng)價(jià)的是腫瘤細(xì)胞，cutoff值是1%、50%。III期KEYNOTE010研究顯示，PD-L1高表達(dá)人群接受Pembrolizumab治療后死亡風(fēng)險(xiǎn)下降更多。PD-L1表達(dá)對(duì)Pembrolizumab至關(guān)重要，PD-L1強(qiáng)陽(yáng)性的患者甚至可以一線使用。
如何定義表達(dá)率
PD-L1檢測(cè)受人詬病的地方之一是缺乏標(biāo)準(zhǔn)。已經(jīng)獲批或正在研究中的抗PD-1治療，包括atezolizumab和durvalumab都有自己配套的PD-L1檢測(cè)。但問(wèn)題是，每種檢測(cè)所用到的抗體和具體技術(shù)都不同，導(dǎo)致PD-L1陽(yáng)性的定義只對(duì)應(yīng)于藥企自己的標(biāo)準(zhǔn)。比如雖然所有的檢測(cè)都分析了腫瘤細(xì)胞的PD-L1染色情況，但atezolizumab同時(shí)需要評(píng)估免疫浸潤(rùn)細(xì)胞的PD-L1狀態(tài)。針對(duì)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題，包括國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)際組織都在努力推進(jìn)不同PD-L1表達(dá)檢測(cè)技術(shù)分析，以期能夠提供不同檢測(cè)間可靠的精密度對(duì)比數(shù)據(jù)。
在臨床試驗(yàn)中， Keytruda及opdivo定義了PD-L1表達(dá)的統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，主要以百分比為標(biāo)尺，即在至少有100個(gè)腫瘤細(xì)胞的癌巢中，表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞占癌巢腫瘤細(xì)胞的比例，因此出現(xiàn)了PD-L1表達(dá)的百分比之說(shuō)。下圖即是PD-L1表達(dá)量1%、1%-49%、50%的不同鏡下圖，黃色為著色部位即表達(dá)PD-L1的細(xì)胞。（ABC為低倍鏡下，DEF為高倍鏡下）。
而atezolizumab治療NSCLC的臨床試驗(yàn)中，他們將檢測(cè)點(diǎn)不只局限在腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)上還同時(shí)評(píng)價(jià)了腫瘤環(huán)境中浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)情況，即采用了TC及IC兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)結(jié)束，兩個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)療效都有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。這主要基于體內(nèi)的免疫細(xì)胞如調(diào)節(jié)T細(xì)胞也參與了免疫環(huán)境的調(diào)控。這也提示PD-L1的檢測(cè)存在很多分歧事宜。
1.3 PD-L1****檢測(cè)的問(wèn)題與挑戰(zhàn)
PD-L1檢測(cè)存在的問(wèn)題有：生物學(xué)方面，如瘤間及瘤內(nèi)異質(zhì)性，干預(yù)治療影響表達(dá)，以及細(xì)胞類型、染色部位等；檢測(cè)技術(shù)方面，如不同的檢測(cè)抗體和平臺(tái)，不同的閾值；組織來(lái)源方面，組織類型，原發(fā)部位與轉(zhuǎn)移灶，細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，標(biāo)本質(zhì)量等。這些可能會(huì)干擾PD-L1的檢測(cè)結(jié)果，需要大量臨床研究進(jìn)行證實(shí)。
美國(guó)AACR、IASLC和4家公司聯(lián)合制定了藍(lán)印計(jì)劃，目的就是比對(duì)四種單抗的檢測(cè)結(jié)果。藍(lán)印計(jì)劃在39個(gè)NSCLC標(biāo)本比較4個(gè)試劑檢測(cè)的結(jié)果，在染色方面，28-8、22C3、SP263顯示出相似的腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性染色百分比，SP142染色陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞較少；4種試劑在免疫細(xì)胞的染色上一致性較大；在臨床診斷方面，4種試劑完全一致的只占19%。
德國(guó)的一致性研究顯示，4種試劑在腫瘤細(xì)胞染色之間的一致性較高，免疫細(xì)胞色一致性較差。
AZ比較研究對(duì)500例標(biāo)本比較了28-8、SP263和22C3的腫瘤細(xì)胞染色，結(jié)果顯示3種試劑之間的一致性較高。
2016年ESMO報(bào)告了迄今最大樣本量的NSCLC PD-L1檢測(cè)數(shù)據(jù)，包括4784例NSCLC，研究得出4項(xiàng)結(jié)論：鱗癌和腺癌的表達(dá)分布相似；經(jīng)治和初治人群的表達(dá)分布相似；原發(fā)部位和轉(zhuǎn)移灶的表達(dá)分布相似；新鮮標(biāo)本和存檔標(biāo)本的表達(dá)分布相似。
FDA獲批的PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)PD-L1的檢測(cè)要求，對(duì)于不同腫瘤根據(jù)不同的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)批準(zhǔn)，如Nivolumab二線治療無(wú)需PD-L1表達(dá)檢測(cè)，但建議補(bǔ)充診斷，Atezolizumab二線治療也不需要PD-L1表達(dá)檢測(cè)，Pembrolizumab一線治療PD-L1≥50%，二線治療≥1%。
2****腫瘤突變負(fù)荷
從已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥和關(guān)鍵臨床研究提供的證據(jù)來(lái)看，PD-L1的表達(dá)是否可以指導(dǎo)臨床用藥，選擇獲益人群，結(jié)論目前還不一致，這從另外一個(gè)側(cè)面提示PD-L1表達(dá)還不是一個(gè)完美的bio-marker。研究較多的潛在bio-marker 有腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatelliteinstability-high, MSI-H）和錯(cuò)配基因修復(fù)缺失（mismatch-repair deficiency，MMR），這些潛在的bio-marker又指向一個(gè)共同點(diǎn)突變相關(guān)新抗原（mutation-associated neoantigen）。抗CTLA-4在惡性黑色素瘤的研究與抗PD-1在NSCLC的研究進(jìn)一步說(shuō)明識(shí)別突變相關(guān)新抗原是引起自身抗腫瘤免疫反應(yīng)的核心要素。
2.1****背景知識(shí)
腫瘤突變負(fù)荷（TMB）涉及到兩個(gè)重要概念germline mutation（種系突變或胚系突變）和somatic mutation（體細(xì)胞突變），來(lái)自BioNinjia的圖解一目了然地詮釋二者的關(guān)系與區(qū)別。胚系突變來(lái)自上一代，可以遺傳，比如血友病，鐮刀細(xì)胞貧血等。
Somatic突變?yōu)楂@得性突變，在誘變劑的影響下發(fā)生突變，可表現(xiàn)在RNA和蛋白水平，產(chǎn)生的新抗原（或新表位）、蛋白片段、肽段等被自身免疫系統(tǒng)識(shí)別為非自我（non-self）抗原，激活T細(xì)胞，引起免疫反應(yīng)。
體細(xì)胞突變可能受到外源性誘變因素的影響，比如肺癌中煙草（吸煙）誘導(dǎo)的C→A的突變。惡性黑色素瘤中，紫外線照射引起的C→T的突變。內(nèi)源性因素引起的突變可以是DNA錯(cuò)配修復(fù)突變，比如結(jié)直腸癌和食管癌中的MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）。在實(shí)體腫瘤中，95%的突變?yōu)閱蝹€(gè)堿基的替換，造成的非同義突變（一個(gè)核苷酸突變改變一個(gè)蛋白的氨基酸順序），錯(cuò)義突變（非同義點(diǎn)突變，單個(gè)核苷酸改變導(dǎo)致一個(gè)密碼子編碼一個(gè)不同的氨基酸）和無(wú)義突變（非同義點(diǎn)突變使一個(gè)密碼子變?yōu)榻K止密碼子引起多肽鏈合成提前終止），共同構(gòu)成了體細(xì)胞非同義突變的基本要素。
2.2 TMB****定義：
全基因組中計(jì)入胚系DNA變體后體細(xì)胞突變數(shù)目。比如Lawrence,MS團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表的研究中，將超過(guò)100個(gè)突變/Mb稱之為高TMB。
2.3****臨床研究
Tumor Mutation Burden 指導(dǎo)臨床研究并已經(jīng)取得的成果，突變負(fù)荷越高，治療應(yīng)答越好，有時(shí)腫瘤類型更復(fù)雜、腫瘤突變負(fù)荷更高的癌癥患者治療應(yīng)答會(huì)更好，這聽起來(lái)可能有點(diǎn)不可思議。
抗PD1和抗程序性死亡配體（PD-L1）檢查點(diǎn)抑制劑可能有助于激活高腫瘤突變負(fù)荷癌癥患者的免疫系統(tǒng)，如果你體內(nèi)存在大量腫瘤新抗原，一旦重新激活你的免疫系統(tǒng)，它就有東西可抗擊。
在初始驗(yàn)證和驗(yàn)證組（共65名患者），對(duì)比治療無(wú)響應(yīng)的患者，對(duì)治療有響應(yīng)的患者都具有較高的突變負(fù)荷。此外，高突變負(fù)荷組對(duì)比中、低突變負(fù)荷組，在客觀反應(yīng)率、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期中均較高。
免疫療法應(yīng)答表
腫瘤突變負(fù)荷免疫療法應(yīng)答率（%）
低4
中等26
高45
非常高67
2.4 TMB****成為****bio-marker****的優(yōu)點(diǎn)與局限
TMB可以橫跨多個(gè)腫瘤進(jìn)行橫向分析；可潛在甄別具體的突變模式和推測(cè)新抗原負(fù)荷；高覆蓋特點(diǎn)可以檢測(cè)出罕見的體細(xì)胞突變；高通量分析可以為已知驅(qū)動(dòng)突變（比如，EGFR,ALK，ROS1等）；TMB可以量化；可以用于選擇IO治療高獲益人群。
TMB分析技術(shù)要求高和時(shí)間密集；NGS（如全外顯子組測(cè)序）價(jià)格昂貴，醫(yī)保挑戰(zhàn)；數(shù)據(jù)復(fù)雜需要生物信息學(xué)專家解讀；面臨的NGS技術(shù)挑戰(zhàn)有，石蠟包埋組織DNA/RNA降解；TMB需要有更多的臨床證據(jù)說(shuō)明與免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效之間的關(guān)系；TMB作為潛在的bio-marker，cut off需要定義。
總而言之，TMB是潛在的預(yù)測(cè)IO療效的bio-marker；NGS（next generation sequencing）可以用于檢測(cè)TMB（選項(xiàng)有全基因組測(cè)序、全外顯子組測(cè)序和選擇性基因測(cè)序）；高TMB已經(jīng)被證明與CTLA-4抑制劑治療黑色素瘤和PD-1/PD-L1抑制劑治療黑色素瘤、膀胱癌和NSCLC的臨床療效相關(guān)；TMB作為潛在IO biomarker的臨床研究正在進(jìn)行中，需要探索與PD-L1表達(dá)和腫瘤免疫微環(huán)境因素之間的關(guān)系。
2.5****如何檢測(cè)腫瘤突變負(fù)荷
TMB（腫瘤突變負(fù)荷）是一項(xiàng)新興的診斷方式，可以幫助預(yù)測(cè)免疫治療在某些腫瘤中的響應(yīng)，例如肺癌、膀胱癌和黑色素瘤。
美國(guó)Foundation和范德寶大學(xué)的合作者已經(jīng)公布了使用TMB的最新數(shù)據(jù)支持，作為foundation one全面的基因組分析的一部分，是全球唯一可以幫助預(yù)測(cè)PD-1/L1的治療效果的檢測(cè)。這項(xiàng)結(jié)果將會(huì)添加到以往的證據(jù)中，來(lái)表明患者可以通過(guò)TMB預(yù)測(cè)免疫治療的獲益程度，這也讓我們更加接近讓最多的患者能從免疫治療中受益的目標(biāo)，為臨床醫(yī)生判定患者是否適合使用PD-1/PD-L1提供依據(jù)。
目前，很多臨床研究都顯示，TMB可以預(yù)測(cè)免疫治療的療效，如Nivomulab，Pembrolizumab和Atezolizumab。但這些臨床試驗(yàn)中采用不同的檢測(cè)平臺(tái)進(jìn)行TMB檢測(cè)，且高TMB的cut-off值也各不相同。今后需要前瞻性的在臨床研究以及臨床實(shí)踐中，探索和研究最佳的檢測(cè)方法和cut-off值。此外，PD-L1表達(dá)目前也是比較成熟的免疫預(yù)測(cè)指標(biāo)。TMB與PD-L1如何更好的聯(lián)合應(yīng)用，從而篩選最佳的免疫治療獲益人群，也是未來(lái)需要探索的重點(diǎn)。
腫瘤的微環(huán)境非常復(fù)雜，涉及到腫瘤細(xì)胞、腫瘤微血管、免疫細(xì)胞以及腫瘤間質(zhì)等，他們之間的關(guān)系都需要進(jìn)行明確的相關(guān)性研究，未來(lái)需要基于腫瘤微環(huán)境免疫特征的生物標(biāo)記物研究。
學(xué)習(xí)資料：http://www.itdecent.cn/p/84dcaf6782d1
