文章來源：“VDR–SOX2 signaling promotes colorectal cancer stemness and malignancy in an acidic microenvironment”

研究背景

結(jié)直腸癌（CRC）是惡性程度高、異質(zhì)性強(qiáng)的腫瘤，其腫瘤微環(huán)境（如低氧、低pH）通過調(diào)控癌癥干細(xì)胞（CSC）特性促進(jìn)復(fù)發(fā)和耐藥。酸性微環(huán)境是腫瘤的重要特征，但其調(diào)控CSC的分子機(jī)制尚不明確。維生素D受體（VDR）是維生素D信號(hào)通路的核心轉(zhuǎn)錄因子，與腫瘤分化相關(guān)，但其在CRC干細(xì)胞中的功能及與酸性微環(huán)境的關(guān)聯(lián)仍需深入探究。

主要研究內(nèi)容

1. 酸性微環(huán)境抑制VDR表達(dá)
   酸性條件（pH 6.8）通過下調(diào)PPARD減少VDR表達(dá)，導(dǎo)致VDR蛋白核輸出，解除對(duì)SOX2的轉(zhuǎn)錄抑制，從而增強(qiáng)CRC干細(xì)胞特性（自我更新、耐藥性）。

2. VDR-SOX2軸調(diào)控干細(xì)胞特性
   VDR直接結(jié)合SOX2啟動(dòng)子的維生素D響應(yīng)元件（VDRE），抑制其轉(zhuǎn)錄活性；酸性環(huán)境下VDR核輸出增加，SOX2表達(dá)升高，促進(jìn)CSC表型。

3. 臨床相關(guān)性
   低VDR和高SOX2表達(dá)與CRC患者不良預(yù)后及化療耐藥顯著相關(guān)，靶向VDR-SOX2軸或聯(lián)合維生素D與化療可能改善療效。

圖表內(nèi)容說明

圖1

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• 背景：酸性微環(huán)境抑制VDR表達(dá)，并與CRC惡性程度負(fù)相關(guān)。
• 內(nèi)容：
  • a-b: 酸性條件下CRC干細(xì)胞成球能力增強(qiáng)。
  • c: CD133+細(xì)胞比例在pH 6.8時(shí)顯著升高。
  • d: RNA-seq顯示酸性條件下脂溶性維生素代謝通路顯著改變。
  • f-g: VDR蛋白/mRNA在酸性條件下顯著下調(diào)。
  • h-k: CRC組織中VDR表達(dá)低于正常組織，且與分期和預(yù)后負(fù)相關(guān)。

圖2

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• 背景：VDR過表達(dá)抑制干細(xì)胞特性和耐藥性。
• 內(nèi)容：
  • a-b: 干細(xì)胞中VDR表達(dá)低于非干細(xì)胞，耐藥細(xì)胞中VDR更低。
  • d-f: VDR過表達(dá)減少腫瘤球形成和CD133+細(xì)胞比例。
  • g: VDR增強(qiáng)奧沙利鉑敏感性。
  • h-n: VDR敲除促進(jìn)干細(xì)胞表型和耐藥性。

圖3

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• 背景：VDR通過結(jié)合SOX2啟動(dòng)子抑制其轉(zhuǎn)錄。
• 內(nèi)容：
  • a-b: ChIP實(shí)驗(yàn)證實(shí)VDR結(jié)合SOX2、OCT4等啟動(dòng)子。
  • c: ATAC-seq顯示酸性條件下SOX2啟動(dòng)子染色質(zhì)開放性增加。
  • e-k: VDR過表達(dá)抑制SOX2啟動(dòng)子活性，突變VDRE位點(diǎn)削弱此效應(yīng)。

圖4

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• 背景：SOX2過表達(dá)逆轉(zhuǎn)VDR的抑制作用。
• 內(nèi)容：
  • a-b: SOX2恢復(fù)VDR過表達(dá)細(xì)胞的成球能力。
  • c-d: SOX2敲除抑制干細(xì)胞表型。
  • e-h: 酸性條件下SOX2表達(dá)依賴VDR下調(diào)。
  • i-k: 維生素D激活VDR可拮抗酸性環(huán)境對(duì)干性的促進(jìn)作用。

圖5

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• 背景：酸性環(huán)境通過PPARD調(diào)控VDR表達(dá)及核定位。
• 內(nèi)容：
  • a-e: 酸性條件下VDR核輸出增加，依賴NES信號(hào)和CRM1。
  • h-j: PPARD在酸性條件下下調(diào)，且結(jié)合VDR啟動(dòng)子調(diào)控其表達(dá)。
  • k-m: PPARD敲除降低VDR，增加干細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)。

圖6-7

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• 背景：體內(nèi)驗(yàn)證及臨床意義。
• 內(nèi)容：

  • 圖6a-d: 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示中和酸性微環(huán)境（NaHCO3）聯(lián)合VDR過表達(dá)顯著抑制腫瘤生長。

    
    
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  • 圖7a-d: 臨床樣本中VDR低表達(dá)與SOX2高表達(dá)相關(guān)，且預(yù)示化療耐藥和不良預(yù)后。

總結(jié)

該研究揭示了酸性微環(huán)境通過PPARD-VDR-SOX2軸調(diào)控CRC干細(xì)胞特性的分子機(jī)制，為聯(lián)合維生素D信號(hào)激活與化療提供了新策略。