摘 要：多肽藥泛指2～100個氨基酸經(jīng)肽鍵連接形成的化合物藥物，具有生物活性高、特異性強、副作用小等特點。多肽藥物的制備主要有化學合成、基因重組及天然提取三種方法，其中固相化學合成多肽技術擁有產(chǎn)率佳、純度高、質(zhì)量穩(wěn)定、環(huán)境友好等優(yōu)勢，被廣泛應用于3～50個序列的多肽原料藥生產(chǎn)。主要就固相化學合成多肽法生產(chǎn)車間工程設計進行探討。
關鍵詞：多肽；固相化學合成；工程設計
多肽藥物生產(chǎn)分為原料藥車間和制劑車間，本文只針對原料藥車間進行設計探討。固相合成多肽原料藥的大致工藝流程是合成—切肽—純化—濃縮—凍干—包裝。主要生產(chǎn)設備采用多肽自動合成儀、純化柱、轉(zhuǎn)鹽柱、凍干機。
1 多肽生產(chǎn)的工藝特點
經(jīng)過多年的研究與發(fā)展，普遍采用固相合成法，既克服了液相合成的費時和煩瑣，又降低了由操作帶來的損失。最大的優(yōu)點是合成中所有的純化步驟均以簡單的沖洗和過濾完成，大大減輕了提純的難度，具有方便快捷、操作簡單和產(chǎn)率高的優(yōu)勢，使其成為多肽化學合成的首選方法，其特點是：
1）自動化程度高，在一臺自動合成儀基本就能完成產(chǎn)品生產(chǎn)。
2）反應基本為常溫常壓，安全性較高。
3）生產(chǎn)需要使用到乙腈等甲類溶劑，所以合成工段防火類別為甲類，純化工段根據(jù)不同工藝，有的也需要按照甲類設計。
2 車間工藝布局設計
多肽原料藥生產(chǎn)主要分為：合成區(qū)和純化區(qū)、精制。按照GMP 標準的要求，合成區(qū)為一般生產(chǎn)區(qū)，純化區(qū)需要設置在潔凈區(qū)。非無菌原料藥的純化、精制等工序，應當在D 級區(qū)操作。但是多肽產(chǎn)品的制劑形式一般都為注射劑，屬于非最終滅菌制劑，所以多肽原料藥的質(zhì)量標準里大多需要控制內(nèi)毒素，因此在設計時，考慮將純化精制區(qū)域的潔凈等級提高到C 級。
多肽原料藥車間原則上設計為甲類車間，如果純化工段不使用甲類化學試劑，那么也有可能設計為丙類車間，即將合成區(qū)控制在本層或防火分區(qū)面積的5%以內(nèi)。
2.1 車間在進行工藝平面設計時，遵循GMP等規(guī)范布置原則
（1）按工藝順流布置，避免迂回和交叉污染，各功能間設置合理準確。
（2）車間人流、物流相對分開。
（3）潔凈區(qū)相對集中設置。
（4）滿足消防、安全衛(wèi)生、環(huán)保等規(guī)范要求。
人流途徑：車間設置一個總的人流入口，人員經(jīng)總更衣后，合成區(qū)等一般生產(chǎn)區(qū)人員直接進入一般生產(chǎn)區(qū)各生產(chǎn)崗位；純化、精制區(qū)人員需再經(jīng)過換鞋脫外衣、洗手、穿潔凈衣、緩沖等方可進入各自生產(chǎn)區(qū)，疏散設置相應的安全門。
物流路線：原輔料和包材通過車間總物流通道進入原輔料暫存區(qū)，再通過暫存區(qū)領料進入各生產(chǎn)區(qū)；原輔料在原料車間合成、裂解、過濾，通過管路輸送至潔凈區(qū)進行純化處理，裝盤凍干，最后進行內(nèi)包、外包，貼標簽，制得多肽原料藥；原料藥入廠區(qū)成品庫，待進入制劑車間進行進一步生產(chǎn)。
2.2 合成區(qū)設計
合成區(qū)主要分為合成、裂解、稱量配制、中間體控制、工器具清洗等功能。合成生產(chǎn)所需的固體和液體原輔料首先進入稱量間，稱量之后進入配制間進行配制。配制完之后推入合成區(qū)進行生產(chǎn)，合成結束后取得目標肽，至裂解間裂解、沉淀得目標肽粗品，真空干燥后得干燥粗品，將粗品溶解后通過管路輸送至純化間進行進行純化精制。
合成和裂解間需要按照甲類防爆設計，所以與稱量等非甲類操作區(qū)域用防爆門斗隔開。非核心操作區(qū)不要進行防爆設計，第一是降低投資，第二提高生產(chǎn)安全性。稱量間需要設置捕塵措施，一般設置捕塵罩或者步入式稱量罩。
合成區(qū)使用的甲類溶劑，量少采用桶裝，從廠區(qū)甲類庫運輸過來，大宗甲類溶劑從罐區(qū)通過管路輸送至合成區(qū)的配制罐。輸送動力采用氣動隔膜泵。合成區(qū)所產(chǎn)生的廢液通過管路排放至廠區(qū)廢液罐，然后外運回收。清洗廢水排放至廠區(qū)廢水處理站處理合格后排放至園區(qū)市政污水管網(wǎng)。
合成區(qū)防爆區(qū)采用全新風系統(tǒng)，廢氣通過管道輸送至屋面廢氣處理塔，經(jīng)過酸堿洗滌，有機吸附之后，達到環(huán)保排放指標之后，高空排放。
2.3 純化、精制區(qū)設計
純化區(qū)設計為C級，主要分為純化、精純、凍干三個工段（圖1）。主物料從裂解間管道輸送至至純化間。通過純化柱純化后至精純間進一步精制，過濾之后進行旋蒸，得濕品后至凍干前室裝盤，凍干得目標肽原料藥成品。原料成品進入內(nèi)包間進行內(nèi)包裝，一般裝袋或者裝桶，通過傳遞窗傳遞至外包間進行外包裝，貼標簽，運送著至成品倉庫。
純化、精制區(qū)使用的甲類溶劑從罐區(qū)通過管路輸送至合成區(qū)的配制罐。輸送動力采用氣動隔膜泵。純化、精制區(qū)所產(chǎn)生的廢液通過管路排放至廠區(qū)廢液罐，然后外運回收。清洗廢水排放至廠區(qū)廢水處理站處理合格后排放至園區(qū)市政污水管網(wǎng)。
純化精制工序同樣使用大量甲類溶劑，所以需要防爆設計，同樣與其他等非甲類操作區(qū)域用防爆門斗隔開。純化精制區(qū)采用全空氣空調(diào)的方式，由循環(huán)空調(diào)箱控制室內(nèi)的溫濕度，空調(diào)箱放置動力中心內(nèi)。新風及回風混合后，經(jīng)空調(diào)箱處理后由高效送風口送至室內(nèi)。整個凈化區(qū)域的氣流組織采用頂送下側(cè)回。為保證生產(chǎn)廠房各潔凈房間達到所需的潔凈度，采取以下措施：送入凈化房間的室外空氣經(jīng)初、中、高效三級過濾。各凈化房間對走道均保持一定的負壓，以防室內(nèi)塵埃擴散。凈化空調(diào)系統(tǒng)配置變頻器，根據(jù)風管內(nèi)動壓信號維持系統(tǒng)送風量穩(wěn)定，保證凈化要求，節(jié)約能源。初、中、高效過濾器均設壓差開關，壓差超設定值報警以變及時更換過濾器，保證凈化要求。在凈化空調(diào)系統(tǒng)排風管上設電動風閥、新風管上設電動風閥，電動風閥與風機聯(lián)鎖，風機停止運行則電動風閥關閉，以防止室外空氣倒灌。建筑外墻的新風和排風口設不銹鋼防蟲網(wǎng)，廢氣通過管道輸送至屋面廢氣處理塔，經(jīng)過酸堿洗滌，有機吸附之后，達到環(huán)保排放指標之后，高空排放。
輔料及內(nèi)包材通過外清脫外包，清潔消毒之后進入潔凈區(qū)待用，潔凈區(qū)生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的固廢打包后通過專門廢棄物通道傳遞出潔凈區(qū)。
純化、精制區(qū)工器具清洗為了控制內(nèi)毒素，直接接觸物料的器具每次使用前采用注射水清洗，并用雙扉滅菌柜滅菌后使用。
多肽產(chǎn)品需要低溫保存，所以潔凈區(qū)設置潔凈冷庫，用于保存中間產(chǎn)品。同時多肽的生產(chǎn)過程中也要進行低溫控制，一般設置集中的工藝循環(huán)冷凍水系統(tǒng)，為自動合成儀，純化柱提供冷源。
3 結語
目前，國內(nèi)多肽原料藥生產(chǎn)大多仍舊采用傳統(tǒng)的隔間式布局方法，即根據(jù)生產(chǎn)工藝步驟，在不同空間設立合成、純化、凍干車間，并規(guī)定不同的潔凈區(qū)域等級以符合GMP要求。其中，每個產(chǎn)品的生產(chǎn)設備均獨立專用，同時產(chǎn)品間存在交叉污染風險的區(qū)域嚴格執(zhí)行清潔工序并驗證，而中間體的轉(zhuǎn)運目前仍舊停留在人工轉(zhuǎn)運模式。
未來隨著多肽市場的發(fā)展，如果單一產(chǎn)量大的產(chǎn)品，可以采用一體式布局，即合成，純化，凍干位于同一潔凈區(qū)域中，采用全封閉管道化原輔料中間體運輸回收體系，有效避免交叉污染的風險，提升整個生產(chǎn)效率。
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