導(dǎo) 讀

本章介紹T細胞的抗原識別分子，即T細胞受體（TCR）。上圖概述了TCR組裝的主要步驟。如第2章所述，TCRs識別肽抗原有一個必要條件，那就是該抗原需要由自身主要組織相容性復(fù)合物（MHC）分子進行展示，沒有與MHC結(jié)合的抗原是不能被TCR識別的，也就是說，它們具有雙重特異性。這與B細胞抗原識別分子（抗體）不同，抗體是直接結(jié)合各種肽和非肽抗原。
本章最后討論了TCR和MHC抗原之間如何通過相互作用形成免疫突觸的一部分。盡管抗原識別機制不同，但TCR在結(jié)構(gòu)上與免疫球蛋白相似（Fig 7.1）。像B細胞抗原受體一樣，TCR也是呈克隆分布。T細胞的每個克隆都表達不同的抗原受體分子。

Fig 7.1 T細胞受體(TCR)的結(jié)構(gòu)與免疫球蛋白的比較

T細胞受體的結(jié)構(gòu)

TCR是異二聚體膜蛋白。TCR包括兩種類型的受體，分別是αβ鏈受體和γδ鏈受體，攜帶有兩種受體的T淋巴細胞的比例分別約占人類總T淋巴細胞的95%和5%。這些受體中的每一個鏈的分子量都在40,000至60,000之間。每條鏈的細胞外部分由兩個域組成（見Fig 7.1）。整體結(jié)構(gòu)類似于免疫球蛋白（Ig）的抗原結(jié)合片段（Fab）的結(jié)構(gòu)。距膜最遠的TCR域與Ig可變（V）區(qū)域相似，而距膜最近的TCR域與Ig恒定（C）區(qū)域相似?？乖Y(jié)合由αβ或γδ鏈的V結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生的位點進行。已經(jīng)確定TCR細胞外部分的三維（3-D）結(jié)構(gòu)（Fig 7.2），與Ig具有很大相似性。

Fig7.2 T細胞受體(TCR)的三維結(jié)構(gòu)

許多具有不同特異性的TCRs已獲得蛋白質(zhì)和核酸序列數(shù)據(jù)。這些序列的分析結(jié)果表明在可變區(qū)中存在三個高變（hv）區(qū)。3-D結(jié)構(gòu)表明，這些高變區(qū)排列為相對平坦的表面（見Fig 7.2），該表面同時與MHC分子和抗原肽的氨基酸殘基接觸。

αβ T細胞受體

αβ TCR是在具有MHC限制性T細胞上發(fā)現(xiàn)的主要TCR（95％）。通常我們提到TCR，指的是αβ TCR。不同類型的輔助T細胞也是αβ T細胞，大多數(shù)病毒感染細胞的細胞毒性T淋巴細胞也是如此。αβ TCR識別由MHC分子呈遞的肽抗原（第2、3、9和10章）。

γδ T細胞受體

γδ TCR存在于少數(shù)（5％）人T細胞上。這些細胞在胸腺中作為與表達αβ TCR分子的細胞不同的細胞譜衍生（第15章）。在某些上皮組織中，γδ T細胞數(shù)量更多，這導(dǎo)致了以下假設(shè)：它們是第一道防線，并可能引發(fā)對上皮邊界，如皮膚，經(jīng)常遇到的微生物的反應(yīng)。同樣，γδ T細胞與αβ T細胞在兩個重要方面有所不同。首先，他們既可以識別脂質(zhì)分子也可以識別肽。第二，他們不能總是識別MHC，不是MHC限制性的。

T細胞受體基因多樣性的產(chǎn)生

編碼TCR鏈的基因片段的結(jié)構(gòu)非常類似于Ig重鏈和輕鏈基因區(qū)段的結(jié)構(gòu)。如Fig 7.3所示，α和γ鏈的基因與Ig κ和λ輕鏈的基因類似，因為它們僅使用V和J段。β和δ鏈的基因類似于Ig重鏈基因，它們使用V，D和J基因段。與Ig基因的不同之處在于，TCR C區(qū)域基因較少。例如，只有一個Cα基因，有兩個Cβ基因，但它們在功能上似乎是相同的。這與其中C區(qū)包括μ，δ，γ，ε和α類以及λ亞型（λ1至λ4）等的Igs相反。

Fig 7.3 人類T細胞受體基因的組織

在抗原刺激T細胞之前產(chǎn)生多樣性的機制與B細胞中產(chǎn)生多樣性的機制相同（第6章）。但在抗原刺激后，T細胞內(nèi)途徑與B細胞完全不同?？乖碳ず?，Ig基因繼續(xù)多樣化（例如通過體細胞超突變和類別轉(zhuǎn)換，將V區(qū)連接到另一個C區(qū)），而TCR的基因保持不變。
TCR基因在胸腺重排（第15章）。合成TCR鏈的基本分子步驟與針對Ig輕鏈和重鏈所述的分子步驟非常相似（Fig 7.4）。對于B淋巴細胞中的Ig基因，包括RAG-1和RAG-2酶在內(nèi)的V（D）J重組酶與TCR基因重排有關(guān)，這些功能的缺陷會影響B(tài)細胞和T細胞（BOX 7.1）。對于α鏈，V基因區(qū)段（如Vα2）和J基因區(qū)段（如Jα5）重組以形成V區(qū)外顯子（如Vα2 Jα5）。V區(qū)的轉(zhuǎn)錄和Cα外顯子一起產(chǎn)生初級RNA轉(zhuǎn)錄本。該RNA的剪接產(chǎn)生一個信使RNA（mRNA），該信使RNA在翻譯時會產(chǎn)生TCR α鏈蛋白（參見Fig 7.4），其方式類似于Fig 6.3A和Fig 6.4中針對Ig輕鏈所述方式。

Fig 7.4 人αβT細胞受體的合成與表達

抗原的識別

TCR僅出現(xiàn)在細胞表面。T細胞沒有像B細胞抗原受體那樣表達另一種分泌形式的潛力。Fig 7.5顯示TCR如何與自身MHC分子呈遞抗原肽相互作用。處理后（第10章）的大多數(shù)肽抗原都顯示在MHC凹槽（第2、3和8章）中與TCR結(jié)合。少數(shù)被稱為超抗原的物質(zhì)可獨立于抗原加工和呈遞而激活T細胞。這些超抗原同時結(jié)合MHC II類分子和具有某些特定β鏈的TCR。通過這樣做，它們激活帶有該Vβ區(qū)域的T細胞，并引起大規(guī)模的免疫反應(yīng)（BOX 7.2）。

抗原的識別 TCR僅出現(xiàn)在細胞表面。T細胞沒有像B細胞抗原受體那樣表達另一種分泌形式的潛力。Fig 7.5顯示TCR如何與自身MHC分子呈遞抗原肽相互作用。處理后（第10章）的大多數(shù)肽抗原都顯示在MHC凹槽（第2、3和8章）中與TCR結(jié)合。少數(shù)被稱為超抗原的物質(zhì)可獨立于抗原加工和呈遞而激活T細胞。這些超抗原同時結(jié)合MHC II類分子和具有某些特定β鏈的TCR。通過這樣做，它們激活帶有該Vβ區(qū)域的T細胞，并引起大規(guī)模的免疫反應(yīng)（BOX 7.2）。

對TCR-肽-MHC復(fù)合物進行了3-D結(jié)構(gòu)分析。Fig 7.6顯示了MHC I類分子（HLA-A2），病毒肽和特異性TCR，該TCR V區(qū)的高變序列產(chǎn)生一個“平坦”的表面，該表面與抗原肽的殘基以及位于MHC分子α1和α2域中的一些多態(tài)氨基酸殘基相互作用。

Fig 7.6 MHC-肽-T細胞受體(TCR)復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)

涉及T細胞功能的輔助分子

如Fig 7.7所示，幾種分子參與T細胞功能。這些分子形成免疫突觸的一側(cè)，T細胞利用免疫突觸與其他細胞通訊。本章主要關(guān)注結(jié)合抗原的TCR αβ和γδ鏈。TCR沒有CD3復(fù)合物（由四個不同的跨膜蛋白鏈：γ，δ，ε和ζ）則無法正常發(fā)揮受體功能。在TCR結(jié)合抗原后，CD3分子通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細胞質(zhì)（第11章）從而使T細胞活化。其他分子，如CD11a等整合素，又稱白細胞功能相關(guān)抗原1（LFA-1），在T細胞與其靶細胞起黏附作用（見Fig 7.7），而另一些在黏附及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用。其中最重要的是CD4和CD8，它們通過分別與II類或I類MHC分子結(jié)合來穩(wěn)定TCR-肽-MHC復(fù)合物，以及通過將酪氨酸激酶(Src家族的成員Lck)帶到CD3和ζ蛋白的細胞質(zhì)尾部附近從而促進信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細胞激活，增強特定T細胞應(yīng)答。攜帶CD4的T細胞被稱為T輔助細胞，因為它們通常促進其他細胞應(yīng)答。然而，T輔助細胞的一個子集，稱為調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)，能夠抑制其他T細胞。攜帶CD8的T細胞具有殺傷功能，如誘導(dǎo)病毒感染細胞凋亡，也被稱為細胞毒性T淋巴細胞(CTL)。

Fig 7.7 參與T細胞功能的輔助分子

免疫突觸與神經(jīng)突觸的不同之處在于它是一個瞬時結(jié)構(gòu)。例如，當T細胞識別抗原呈遞細胞（APC）上的肽抗原時，突觸會形成幾個小時。在此期間，兩個細胞之間雙向通信。一旦T細胞對抗原產(chǎn)生反應(yīng)，突觸就會分解并釋放T細胞與其他細胞相互作用，從而對抗原產(chǎn)生反應(yīng)（Fig 7.8）。這些過程將在第16章中進一步描述。

Fig 7.8 該圖顯示了CD4+T細胞和抗原提呈細胞之間的免疫突觸

BOX 7.1 重組激活基因（RAG-1，RAG-2）產(chǎn)物缺陷，導(dǎo)致常染色體隱性重癥聯(lián)合免疫缺陷

一個三周大的女孩被她的父母帶到醫(yī)院。自出生后嬰兒體重減輕了10％，呼吸困難。父母被認為是近親，沒有其他值得注意的東西。經(jīng)檢查，嬰兒存在廣泛的念珠菌皮膚感染、呼吸衰竭。胸片顯示耶氏肺孢子蟲肺炎的特征性表現(xiàn)，淋巴細胞計數(shù)較低。當使用流式細胞術(shù)（第5章）計數(shù)各種類型的淋巴細胞時發(fā)現(xiàn)T細胞和B細胞完全缺失。有一些自然殺傷（NK）細胞。基因測試確認由RAG1和RAG2基因突變引起的常染色體隱性重癥聯(lián)合免疫缺陷（ARSCID）。嬰兒被轉(zhuǎn)診干細胞移植。
重組激活基因（RAG）酶啟動B細胞中的免疫球蛋白基因重排（第6章和第14章）。如本章所述，它們在T細胞中對于T細胞受體基因重排也很重要（第15章）。RAG-1或RAG-2的缺陷導(dǎo)致AR-SCID，這一事實證明其重要性。由RAG1和RAG2突變引起的AR-SCID形式與該疾病的其他形式不同，因為T和B細胞完全缺乏。但在血液循環(huán)中發(fā)現(xiàn)了NK細胞。因此這種疾病稱為TB-SCID。
TB-SCID是一種罕見綜合征，如果沒有來自人類白細胞抗原（HLA）兼容供體的骨髓移植（BMT），2歲時會致命。該病在最初幾周內(nèi)以淋巴細胞減少和反復(fù)感染的形式出現(xiàn)在嬰兒中，只能檢測到很小的胸腺。這些嬰兒反復(fù)發(fā)作肺炎，中耳炎和皮膚感染，并持續(xù)感染機體如白色念珠菌和耶氏假絲酵母菌。對于父母和兒科醫(yī)生來說孩子處于極大的危險之中。但是，如果足夠早地進行BMT，超過80％的兒童可以存活。SCID作為一種綜合癥很少見，TB-SCID更為罕見。目前BMT之后有數(shù)百個人還活著，可以糾正各種形式的SCID。BMT將在第34章中進一步討論。

BOX 7.1 重組激活基因（RAG-1，RAG-2）產(chǎn)物缺陷，導(dǎo)致常染色體隱性重癥聯(lián)合免疫缺陷

一個三周大的女孩被她的父母帶到醫(yī)院。自出生后嬰兒體重減輕了10％，呼吸困難。父母被認為是近親，沒有其他值得注意的東西。經(jīng)檢查，嬰兒存在廣泛的念珠菌皮膚感染、呼吸衰竭。胸片顯示耶氏肺孢子蟲肺炎的特征性表現(xiàn)，淋巴細胞計數(shù)較低。當使用流式細胞術(shù)（第5章）計數(shù)各種類型的淋巴細胞時發(fā)現(xiàn)T細胞和B細胞完全缺失。有一些自然殺傷（NK）細胞?；驕y試確認由RAG1和RAG2基因突變引起的常染色體隱性重癥聯(lián)合免疫缺陷（ARSCID）。嬰兒被轉(zhuǎn)診干細胞移植。
重組激活基因（RAG）酶啟動B細胞中的免疫球蛋白基因重排（第6章和第14章）。如本章所述，它們在T細胞中對于T細胞受體基因重排也很重要（第15章）。RAG-1或RAG-2的缺陷導(dǎo)致AR-SCID，這一事實證明其重要性。由RAG1和RAG2突變引起的AR-SCID形式與該疾病的其他形式不同，因為T和B細胞完全缺乏。但在血液循環(huán)中發(fā)現(xiàn)了NK細胞。因此這種疾病稱為TB-SCID。
TB-SCID是一種罕見綜合征，如果沒有來自人類白細胞抗原（HLA）兼容供體的骨髓移植（BMT），2歲時會致命。該病在最初幾周內(nèi)以淋巴細胞減少和反復(fù)感染的形式出現(xiàn)在嬰兒中，只能檢測到很小的胸腺。這些嬰兒反復(fù)發(fā)作肺炎，中耳炎和皮膚感染，并持續(xù)感染機體如白色念珠菌和耶氏假絲酵母菌。對于父母和兒科醫(yī)生來說孩子處于極大的危險之中。但是，如果足夠早地進行BMT，超過80％的兒童可以存活。SCID作為一種綜合癥很少見，TB-SCID更為罕見。目前BMT之后有數(shù)百個人還活著，可以糾正各種形式的SCID。BMT將在第34章中進一步討論。

Fig 7.9 MHC II類分子和T細胞受體TCR

BOX 7.3 分化分子簇

在免疫學(xué)中，細胞表面分子稱為CD，如CD3。該縮寫代表分化簇，是發(fā)現(xiàn)這些分子時首先使用的術(shù)語。到目前為止，已經(jīng)描述了數(shù)百種CD分子。最著名的是CD4，它是HIV附著于T細胞的細胞受體。檢測CD4+T細胞的數(shù)量可以以評估HIV介導(dǎo)的免疫缺陷疾病的病情進展（第33章）。