“年齡不是一個(gè)特別有趣的話題，任何人都可能變老， 你所要做的就是活得足夠長。”---格勞喬 · 馬克思（1890-1977)

近 70 年來，卡路里限制一直被認(rèn)為可以延長壽命。盡管這種飲食方案具有廣泛的生理學(xué)特征，但減緩衰老的分子基礎(chǔ)仍未解決。

熱量限制 (CR) 是指熱量低而無營養(yǎng)不足的飲食方案。20 世紀(jì) 30 年代首次注意到，限食顯著延長了嚙齒類動物的壽命。

科學(xué)家將實(shí)驗(yàn)組的嚙齒動物進(jìn)食的碳水化合物、脂肪或蛋白質(zhì)的總卡路里限制在 25%-60% 的水平，與自由進(jìn)食的對照組嚙齒動物相比，實(shí)驗(yàn)組的動物壽命延長了接近 50%！！

另外，卡路里限制對對多種疾病都是有益的。例如，腎病、各種腫瘤、自身免疫性疾病和糖尿病、神經(jīng)退行性疾?。ㄅ两鹕』虬柎暮Ｄ。?/p>

另外，卡路里限制還可以改善大腦的自我修復(fù)功能以及可塑性，預(yù)防與年齡相關(guān)的精神運(yùn)動和空間記憶能力的下降。

那么，卡路里限制究竟是如何起到上述作用的？

減少氧化應(yīng)激（ROS)

進(jìn)化生物學(xué)家認(rèn)為，衰老是自然選擇不能消除生命生殖后期不良特征的結(jié)果。關(guān)于衰老的機(jī)制有很多種說法，其中最受到支持的就是“衰老是由于呼吸期間產(chǎn)活性氧 (ROS) 的產(chǎn)生和累積從而氧化損傷機(jī)體?！?/p>

卡路里限制一種可能性是通過呼吸鏈更有效地轉(zhuǎn)運(yùn)電子從而減少 ROS 的產(chǎn)生并減緩老化。另一種可能性是 ROS 解毒能力的增加減緩了 卡路里限制的氧化損傷，從而延緩衰老

蛋白質(zhì)更新

異常（例如氧化損傷）蛋白質(zhì)的積累和蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)的減少會導(dǎo)致機(jī)體衰老?？防锵拗瓶赡芡ㄟ^加速蛋白質(zhì)更新來減緩這些潛在有害的異常蛋白質(zhì)的積累。當(dāng)身體在 CR 期間耗盡脂肪時(shí)，它可能觸發(fā)蛋白質(zhì)的降解，從而增加它們的更新，延緩衰老

晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）

葡萄糖衍生物對蛋白質(zhì)的共價(jià)修飾也顯示隨年齡增長而增加。這些大分子中修飾的化合物，稱為晚期糖基化終末產(chǎn)物 (AGE)。CR 期間 AGE 的減少已被證實(shí)。CR 動物的葡萄糖和胰島素水平均降低。但相反的結(jié)論卻表明，AGE 的降低不可能是 CR 長壽的原因，因?yàn)?AGE 是衰老中許多退化性變化之一。

SIR2P

SIR2 的功能是通過使酵母基因組靶向區(qū)域（包括 rDNA）中的組蛋白去乙?；瘉沓聊旧|(zhì)。SIR2 基因調(diào)節(jié)酵母母細(xì)胞的壽命。SIR2 失活的突變使壽命縮短，SIR2 的過表達(dá)使其延長（Kaeberlein et al.1999 年）。Sir2p 去乙?；覆怀Ｒ?，因?yàn)樗枰?NAD 作為共底物（Imai et al.2000;Landry et al.2000；Smith 等人2000 年）。在CR 條件下，母細(xì)胞分裂次數(shù)增加 30%。這種額外的壽命延長不會發(fā)生在 sir2 突變體或 NAD 合成減少的菌株中（Lin et al.2000 年）。Sir2p 的活性是 CR 傳遞長壽命所必需的，實(shí)際上，Sir2p 的沉默活性在 CR 細(xì)胞中被證明是增加的。

圖1.熱量限制觸發(fā)酵母的調(diào)節(jié)反應(yīng)。

? ? ?哺乳動物 CR 期間的體內(nèi)變化

代謝

糖代謝

研究表明，哺乳動物的 CR 有兩個(gè)階段，一個(gè)是方案實(shí)施后立即的適應(yīng)期，另一個(gè)是穩(wěn)態(tài)期，可持續(xù)動物的一生。在適應(yīng)階段，通過耗氧量測定的代謝下降。糖代謝調(diào)節(jié)胰腺細(xì)胞的胰島素分泌。有趣的是，據(jù)報(bào)道，胰腺中產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞不是通過產(chǎn)生 ATP 而是通過 NAD 轉(zhuǎn)化為 NADH 來感知葡萄糖（Dukes et al.1994；Eto 等人1999;Antinozzi et al.2002 年）。在對低水平葡萄糖的即時(shí)反應(yīng)中，卡路里限制的動物在胰腺分泌胰高血糖素時(shí)迅速降解糖原儲備。當(dāng)儲存的碳水化合物耗盡時(shí)，動物開始分解脂肪，以補(bǔ)償血液中葡萄糖的缺乏。因此，脂肪量損失是在熱量限制動物中觀察到的最顯著表型變化之一。

在 CR 過程中，肝臟通過上調(diào)參與糖異生的酶的表達(dá)和下調(diào)糖酵解的酶的表達(dá)發(fā)揮主導(dǎo)作用。此外，肝臟產(chǎn)生酮體，如乙酰乙酸，這是動物脂肪和蛋白質(zhì)降解的結(jié)果。

圖2.哺乳動物中受熱量限制影響的代謝途徑。紅色表示上調(diào)，黑色表示下調(diào)或無變化。

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)

長期以來，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被認(rèn)為在衰老中發(fā)揮作用（Landfield 1978；Finch et al.1984;Sapolsky et al.1986；Weindruch 和 Walford 1988）。該系統(tǒng)的一個(gè)吸引人的特征是可以協(xié)調(diào)對身體每個(gè)組織的影響。在 CR 嚙齒類動物中觀察到的許多變化與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化直接或間接相關(guān)。CR 動物通常具有較低水平的促生長激素 (GH)、促甲狀腺激素、IGF-1 和促性腺激素。相反，糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺和葡萄糖增加。CR 期間生長和神經(jīng)營養(yǎng)因子的基因表達(dá)增加。這包括編碼神經(jīng)可塑性因子的基因，如 neuroserpin。

CR、衰老和細(xì)胞凋亡之間的聯(lián)系

細(xì)胞凋亡可能會限制哺乳動物的壽命。

p66shc 基因靶向破壞的小鼠比野生型動物表現(xiàn)出更長的壽命（Migliaccio et al.1999 年）。

酵母 SIR2 基因似乎能促進(jìn)多種生物體的存活。在酵母中，該基因促進(jìn)母細(xì)胞的長壽，對產(chǎn)生長期存活的特殊細(xì)胞類型（稱為孢子）也至關(guān)重要。SIR2 的哺乳動物直系同源物 SIRT1 抑制 p53 的活性，因此抑制細(xì)胞凋亡。

上述研究提出了一種可能性，即任何延長哺乳動物壽命的過程都必須減緩細(xì)胞凋亡。

細(xì)胞凋亡率增加可最大程度降低 CR 期間的癌癥風(fēng)險(xiǎn)

CR 對哺乳動物衰老影響的模型

我們已經(jīng)描述了代謝、激素和其他變化，這些變化結(jié)合在 CR 期間減緩衰老和延長動物的壽命。CR 的幾個(gè)經(jīng)典模型為減緩老化和延長壽命提出了力學(xué)基礎(chǔ)。例如，由于飲食中熱量的減少，氧化或糖基化引起的損傷累積可能會減慢。但在酵母中的實(shí)驗(yàn)表明，CR 過程中增加的壽命并不是低卡路里的機(jī)械輸出，而是一個(gè)受到高度調(diào)控的過程。

較低的卡路里水平導(dǎo)致的生理改變誘導(dǎo)了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的主要變化。

下丘腦中的葡萄糖敏感神經(jīng)元，以及胰腺中的-細(xì)胞，以某種方式識別 CR 期間 NAD 轉(zhuǎn)化為 NADH 的速度減慢。這種代謝變化可能導(dǎo)致垂體分泌的生長激素和胰腺分泌的胰島素減少。

哺乳動物 Sir2 蛋白可能在 CR 影響衰老途徑的兩個(gè)關(guān)鍵位置發(fā)揮作用。第一種情況發(fā)生在 CR 感知過程中，導(dǎo)致血流中激素水平的變化。哺乳動物 Sir2 蛋白在 CR 的執(zhí)行階段通過調(diào)節(jié)激素應(yīng)答細(xì)胞中的胰島素和 IGF-1 信號通路發(fā)揮第二種作用。

圖 4.限制卡路里攝入如何延長哺乳動物壽命的模型。影響發(fā)生在兩個(gè)水平：(1) 將 CR 感知為僅調(diào)節(jié)的激素水平 (2) 減緩所有器官的衰老。

抗逆性的增加是 CR 在多種生物體中的一個(gè)標(biāo)志。

非激素介導(dǎo)的變化也可能很重要。例如，代謝變化本身可能直接減緩器官的衰老。

哺乳動物通過 CR 延長壽命是一種多維現(xiàn)象，其分支從內(nèi)分泌學(xué)到代謝，再到細(xì)胞生物學(xué)。胞生物學(xué)。我們不能單單只關(guān)注某一個(gè)方面，壽命的延長由許多的因素共同構(gòu)成，我們所要做的就是要養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，接受一切身體的改變，從而營造健康的生活。

END