血糖儀發(fā)明前的歷史
在人類能測量血糖之前，糖尿病僅僅作為一種以多尿，口渴等癥狀為主的疾病出現(xiàn)在古埃及，古希臘和中國的文獻記載當中。第一個完整的描述了糖尿病臨床癥狀和并發(fā)癥的人是阿拉伯醫(yī)生阿維森那（Avicenna, 公元1000年左右）。中世紀的時候出現(xiàn)了各種針對病人尿液外觀、顏色、沉淀物甚至味道的描述。直到19世紀的時候，葡萄糖在糖尿病人尿液里面的存在得以確認，1838年，喬治里思(George Rees)，倫敦的一名醫(yī)生第一次從糖尿病人的血液里面分離出了糖。特莫(Trommer)和馮費林(Von Fehling)分別在1841年和1848年發(fā)明了定量監(jiān)測尿液里面葡萄糖的方法。其原理就是利用葡萄糖的還原性質(zhì)，它和硫酸銅反應能產(chǎn)生有色的氧化亞銅。1850年，朱爾斯米納(Jules Maumene)首先發(fā)明了“試紙”的方法測量尿液里面的糖，其原理是糖和試紙上的氧化亞錫反應能產(chǎn)生黑色物質(zhì)。到19世紀末已經(jīng)有大量的測糖方法問世，這些大部分方法都是基于銅還原的方法，斯坦利本尼迪克特（Stanley Benedict）改良了銅試劑，他創(chuàng)立的方法成為后來50年測量尿糖的主要方法(這種方法都涉及cook尿液，過程臭不可聞)。但是尿糖測試方法本身就有很多局限性限制其在糖尿病診斷治療中的運用，比如患者水的攝入和尿的濃度本身都極大影響測量結(jié)果，此外，尿糖的結(jié)果并不反映及時血糖濃度，它反映的可能只是“歷史”血糖水平，更重要的是尿糖出現(xiàn)陽性只發(fā)生在血糖水平超過腎臟代謝閾值之上，這意味著尿糖的陰性結(jié)果可能掩蓋了糖尿病的真正病情。
進入20世紀，更多的內(nèi)分泌學家認識到測量血糖對于糖尿病診斷治療的重要性，很多先驅(qū)們嘗試用實驗室的辦法定量測量血糖，這些方法大都設計利用一些鹽（比如硫酸銅）的還原性，用基于滴定或者顯色定量的方式來完成。這就注定了它只能運用于實驗室內(nèi)，臨床上在糖尿病診斷和急診管理使用，但是對于做到“血糖監(jiān)測”，這些方法完全不適合。
1965年，埃姆斯實驗室（Ames Lab.）發(fā)明了第一個糖尿病血糖試紙，它是基于葡萄糖氧化酶和過氧化酶反應產(chǎn)生的顯色，這個產(chǎn)品被命名為dextrostix。與此同時，德國藥廠勃林格殷格翰也分明了另一種血糖試紙，相比dextrostix，它是雙色系統(tǒng)顯示，在實際中更容易觀察到色彩的變化。但是無論是Dextrostix還是勃林格殷格翰的血糖試紙，始終無法客服顏色褪色，以及測量結(jié)果差異性大的問題，要克服這些弊端意味著需要開發(fā)自動化程度更高能進行更精確定量檢測的電子血糖試紙讀取設備。
第一個血糖儀的誕生
20世紀70年代，糖化血紅蛋白的發(fā)現(xiàn)進一步增進了人類對血糖水平進行有效管理和評估的方法。1977年，在英國開展了第一個對2型糖尿病病人的血糖進行密切監(jiān)測和并發(fā)癥風險的臨床試驗。學界第一次提出了“血糖的自我監(jiān)測”（SMBG, self-monitoring of blood glucose)概念。但是臨床上并沒有能支持“血糖自我監(jiān)測”的易用血糖水平檢測設備出現(xiàn)。
在1970年，安東克萊蒙斯（Anton Clemens)，在埃姆斯實驗室發(fā)明了世界第一個能定量測量血糖水平的血糖儀，這個血糖儀是和dextrostix試紙配合使用的。它是基于試紙的反光能被一個光電管捕捉后進行模擬定量分別對應0-4，4-10，10-55一共三檔的血糖水平，這個儀器是個重達1.2公斤的大家伙。在當時這個儀器的價格是495美元，只有醫(yī)院和急救中心才能訂購。1型糖尿病患者迪克伯恩斯坦（Dick Bernstein），成為歷史上第一個使用這個儀器測量血糖的人。當時的故事是這樣的，迪克是一個工程師，自小是1型糖尿病患者，在他身上經(jīng)常發(fā)生的低血糖癥狀把父母嚇得不行。一天他在報紙的廣告上看到一個廣告，廣告里的儀器宣稱1分鐘就能測量血糖水平，售價650美元，這差不多是當時他一個月的工資，可是糟糕的是儀器不能直接賣給病人，幸好迪克的妻子是心理醫(yī)生，他以妻子的名義定購了一臺。此后，迪克每天會測量5-8次血糖，基于結(jié)果把每天1次胰島素注射調(diào)整為2次，并進行飲食控制，最終迪克能讓血糖水平恢復正常水平，并減少和逆轉(zhuǎn)了他之前出現(xiàn)的糖尿病并發(fā)癥。從這個意義上來說，迪克不僅僅是第一個使用血糖儀的人，也是第一個基于血糖監(jiān)測結(jié)果對糖尿病進行自我管理的第一人。
迪克很想把他的經(jīng)驗分享給更多的人，但是遺憾的是，當時醫(yī)學界的普遍觀點還是認為“很難有效控制糖尿病人的血糖水平”，并沒有更多的人意識到在密切血糖監(jiān)控基礎上的干預是能有效控制血糖水平和并發(fā)癥發(fā)生的。閑不住的迪克寫了一篇文章，但是沒有地方發(fā)表，毫不氣餒的迪克在45歲選擇去醫(yī)學院，他想成為一個內(nèi)分泌醫(yī)生之后再把他的觀點向更多的人傳播（迪克的傳奇并沒有結(jié)束，他真的成為了一名內(nèi)分泌醫(yī)生，發(fā)表了幾十篇學術文章，還寫了好幾本書，最有名的一本是：伯恩斯坦醫(yī)生的糖尿病療法【Dr. Bernstein's Diabetes Solution】）。
在克萊蒙斯發(fā)明第一個的”反射光測定“血糖儀此后幾十年間，全世界出現(xiàn)了若干基于類似原理的血糖儀，光美國就有9個公司提供多大30多種型號的血糖儀，美國血糖儀市場超過30億美元一年。
整個80年代，"反射光定量"為基礎的血糖儀還是占主流，技術的革新主要體現(xiàn)在對樣本采血量的減少，更小的重量，更便捷的使用，更好的穩(wěn)定性等。無論是LifeScan的Glucoscan系列，還是德國勃林格的AccuChek。
[翻開糖尿病歷史，我們不難發(fā)現(xiàn)，無論是疾病診斷治療方法的演進，還是疾病防控在大眾中的普及，非專業(yè)的力量，也就是來自病人端的推動常常起很重要的作用，很多糖尿病患者或者其親屬/朋友常常是在一些偶然或者必然的因素推動下加入了人類和糖尿病斗爭的運動中，并發(fā)揮了極其重要的作用]
基于生物傳感器的血糖儀與CGM
70年代科技界出現(xiàn)的一個重要概念就是生物傳感器（Biosensor），這個概念為除了"反射光定量"原理之外為新型血糖儀的發(fā)明開辟了新的道路。
提到生物傳感器，就不得不提一個叫做利蘭克拉克的美國生化學家?？死耸橇_切斯特人，他在1956年得美國人造器官協(xié)會年會上報道了一種氧電極的設計，這后來被稱作“克拉克電極”?？死穗姌O的誕生幾乎界定了過去半個世紀人們利用生物傳感器測量血液，水和其他流體里面的氧的方式。因為這個發(fā)明，克拉克被尊為“生物傳感器之父”，他的“克拉克電極”也奠定了后來開發(fā)基于生物傳感器型血糖儀的基礎。他在大會上的這篇文章，也成為現(xiàn)代生物史上被引用次數(shù)最多的文章之一。在克拉克電極的基礎上，1962年，克拉克和辛辛那提兒童醫(yī)院的安里昂發(fā)明了第一個葡萄糖酶電極。它的基本原理是測量酶反應過程中電流大小來對葡萄糖進行定量。第一個基于生物傳感器原理問世的商用血糖儀叫做ExacTech，在1987年由MediSense推出。
【關于利蘭克拉克：克拉克本人還是心肺機的發(fā)明者。盡管做出了許多重要發(fā)明，克拉克的一生最大的職業(yè)訴求還是發(fā)明人造血液，希望一勞永逸的解決人類輸血問題，只是直到克拉克逝世，甚至筆者寫這篇文章開始，人類都還沒能發(fā)明靠譜的人造血液】
90年代到21世紀，血糖儀研發(fā)廠商的開發(fā)方向是更小更便捷采血量更少的血糖儀，無論是基于"反射光定量"原理的血糖儀還是基于“生物傳感器”原理的血糖儀。
血糖監(jiān)測領域在20世紀另外一個重要的進展就是連續(xù)敘談監(jiān)測技術的發(fā)展。連續(xù)血糖監(jiān)測(CGM, continuous glucose monitoring)能對血糖變化方向，程度，持續(xù)時間、頻率和可能的血糖變動原因（與飲食，胰島素注射，低血糖反應，運動等）提供比傳統(tǒng)單次或多次血糖測試更有價值的信息。和以往的一天4-6次的血糖檢測相比，它能提供一天數(shù)百次的血糖檢測結(jié)果，生成數(shù)天連續(xù)的血糖變化曲線。FDA早在1999年就批準了第一個CGM系統(tǒng)，它就是美敦力的CGMS Gold。迄今為止，市場上已經(jīng)有超過6種以上的CGM系統(tǒng) 。一個典型的CGM系統(tǒng)由一個需要更換的血糖傳感器（埋在皮下，一般幾天更換一次）、發(fā)射器（把傳感器信號傳輸給接收器）、接收器（顯示血糖結(jié)果）3個部分組成。CGM檢測的是組織間隙的血糖水平。它的工作原理決定了CGM也并非完美無缺，首先它也需要像傳統(tǒng)血糖儀檢測方法那樣（扎手）對儀器進行定期校正，其次，組織間隙血糖變化常常滯后于血液中血糖變化（大約5分鐘）。
人類測量血糖的未來：非侵入性技術
月復一月，日復一日的扎針測血糖（CGM同樣需要扎針進行儀器校正）是所有糖尿病患者的夢魘。人們很早就希望能誕生一種不用扎針的非侵入性測量血糖的技術。傳感器技術的發(fā)展，新材料的誕生，電子技術的創(chuàng)新讓新型非侵入性血糖檢測設備的誕生成為可能。以下是已經(jīng)上市和處于研發(fā)或臨床試驗階段的非侵入性血糖監(jiān)測設備，也許它們代表了人類測量血糖的未來。
糖無忌（GlucoTrack）：這是迄今為止唯一一款已經(jīng)在部分市場獲得監(jiān)管機構批準上市（FDA未能批準，CFDA正在評估中）嚴格意義上的“非侵入性”血糖監(jiān)測設備，它由以色列科學家大衛(wèi)弗雷格（David Fregger）主導開發(fā)。其詳細工作機理目前還是一個謎，據(jù)說它的機理涉及對超聲、電磁效應、熱效應的測量并有一套獨有算法來平衡和計算這3者參數(shù)間與血糖的關系。
智能紋身系統(tǒng)（Smart Tatoo)：加州大學圣迭戈分校約瑟夫王教授的實驗室處于開發(fā)狀態(tài)的一項技術，它是一塊可以貼在皮膚上的電極（類似于紋身），當微弱的電腦作用于皮膚10分鐘左右之后，它會使得皮膚細胞中的鈉離子向“紋身電極”發(fā)生遷移，這些粒子攜帶的葡萄糖分子可以通過測量電流強度間接反映出來。
仿生胰腺系統(tǒng)（Bionic Pancreas）: 波士頓大學生物工程學家愛德華德米亞諾（Ed Damiano）牽頭開發(fā)的仿生胰腺系統(tǒng)實際上是整合連續(xù)血糖檢測（CGM）和胰島素/胰高血糖素給藥裝置的閉合系統(tǒng)。它能實現(xiàn)胰島素和胰高血糖素的自動給藥。
Lumee: Profusa是一家位于南加州的生物公司，Lumee是這家公司開發(fā)的一種新型生物傳感器，它能同時檢測血糖，血氧，心率等參數(shù)。從而為包括糖尿病在內(nèi)的多種慢病提供多維的生理檢測指標從而幫助疾病管理。
Glucosense: 英國利茲大學科學家金何塞（Gin Jose)主導研發(fā)的一種非侵入性血糖檢測技術。它利用了一種納米工程制作的二氧化硅玻璃，在低能量激光激發(fā)下能在紅外區(qū)發(fā)出熒光。當玻璃和人體皮膚接觸后，反射出來的熒光與體內(nèi)的葡萄糖濃度相關。這個過程大約需要30秒時間。
