Assessment of Clinicopathological Characteristics and Development of an Individualized Prognostic Model for Patients With Hepatoid Adenocarcinoma of the Stomach

胃肝樣腺癌患者臨床病理學(xué)特征的評(píng)估和個(gè)體化預(yù)后模型的開(kāi)發(fā)

發(fā)表期刊：JAMA Netw Open

發(fā)表日期：2021 Oct 1

DOI:? 10.1001/jamanetworkopen.2021.28217

期刊相關(guān)信息

一、背景

????????胃肝樣腺癌（HAS）是胃癌（GC）的一個(gè)獨(dú)特的亞型，占GC病例的0.3%至1.0%。 HAS的病理診斷基于與肝癌相似的組織學(xué)特征。根據(jù)肝細(xì)胞分化區(qū)的不同比例，病例可分為單純HAS，即只存在組織學(xué)上的肝細(xì)胞分化區(qū)，或混合HAS，即組織學(xué)上的肝細(xì)胞分化區(qū)加上普通的腺癌區(qū)。鑒于HAS的發(fā)病率低，關(guān)于這種癌癥亞型患者的臨床病理特征和預(yù)后的數(shù)據(jù)有限。大多數(shù)以往的研究報(bào)告指出，HAS患者的預(yù)后不利，5年生存率低。

二、材料與方法

1.數(shù)據(jù)來(lái)源

2004年4月1日至2019年12月31日期間中國(guó)胃癌研究組所屬14個(gè)中心收治的HAS患者的臨床病理數(shù)據(jù)：總共有315名原發(fā)性HAS患者被納入，其中137名患者為單純性HAS，178名患者為混合性HAS

2.實(shí)驗(yàn)流程

1）病理診斷、隨訪

2）nomogram的構(gòu)建和驗(yàn)證：?jiǎn)巫兞亢投嘧兞緾ox混合效應(yīng)模型

3）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

01 - 臨床病理特征

????????在納入研究的315名HAS患者中，平均年齡為61.9（10.2）歲；240名患者（76.2%）為男性，75名患者（23.8%）為女性。腫瘤的平均大小為5.4（2.6）厘米，術(shù)前血清AFP中值為73.0納克/毫升（IQR，4.2-798.3納克/毫升）。223名患者中共有139人（62.3%）的血清AFP水平升高（≥20納克/毫升）。在所有患者中，117人（37.1%）有胃竇腫瘤，34人（10.8%）術(shù)前有肝轉(zhuǎn)移。在34名肝轉(zhuǎn)移的患者中，有3名患者同時(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（2名患者有肺部轉(zhuǎn)移，1名患者有胰頭轉(zhuǎn)移）。在31名僅有同步肝轉(zhuǎn)移的患者中，26名（83.9%）接受了治愈性手術(shù)。在總共315名患者中，295人（93.7%）接受了治愈性手術(shù)，15人（4.8%）接受了姑息性手術(shù)，5人（1.6%）接受了活檢。有179名患者（56.8%）出現(xiàn)了淋巴血管侵犯，127名患者（40.3%）出現(xiàn)了神經(jīng)周圍侵犯。

????????根據(jù)AJCC pTNM分期系統(tǒng)，24名患者（7.6%）為早期HAS（病理腫瘤類別1[pT1]），286名患者（90.8%）為晚期HAS（pT2-pT4），其中140名患者（44.4%）為pT4a，23名患者（7.3%）為pT4b HAS。共有57名患者（18.1%）為病理性淋巴結(jié)陰性（pN0）癌癥，253名患者（80.3%）為病理性淋巴結(jié)陽(yáng)性（pN1-pN3）癌癥。對(duì)比單純與混合HAS患者的臨床病理數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，單純HAS組的術(shù)前AFP水平高于混合HAS組，單純HAS 相比于混合HAS的患者術(shù)前肝轉(zhuǎn)移率較高（137名患者中23名[16.8%] vs178名患者中11名[6.2%]）。21名單純HAS和同步肝轉(zhuǎn)移的患者中，共有17名（81.0%）接受了治愈性手術(shù)。單純HAS與混合HAS的患者也有不同的pTNM分期，特別是關(guān)于疾病的后期階段。

02 - AJCC TNM分期的生存率分析

????????315名HAS患者的總樣本中，3年的OS率為58.1%（圖1）。單純HAS組和混合HAS組之間的3年OS率沒(méi)有明顯差異。根據(jù)pT類別，T1癌癥患者的3年OS率為73.0%，T2癌癥患者為80.5%，T3癌癥患者為65.3%，T4a癌癥患者為46.0%，T4b癌癥患者為53.9%。根據(jù)pN類別，N0癌癥患者的3年OS率為83.1%，N1癌癥患者為67.2%，N2癌癥患者為55.1%，N3a癌癥患者為53.9%，N3b癌癥患者為15.3%。根據(jù)病理轉(zhuǎn)移（pM）類別，M0癌癥患者的3年OS率為60.8%，M1癌癥患者的3年OS率為35.9%，這在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有顯著差異。根據(jù)AJCC pTNM分期，I期癌癥患者的3年OS率為88.5%，II期癌癥患者為71.1%，III期癌癥患者為52.1%，IV期癌癥患者為35.9%。

圖1???? 胃部肝樣腺癌 （HAS） 患者總生存期

03 - 預(yù)測(cè)性風(fēng)險(xiǎn)因素和nomogram的構(gòu)建

????????為了評(píng)估nomogram，將315名HAS患者的總樣本隨機(jī)分為衍生隊(duì)列（220名患者[69.8%]）和驗(yàn)證隊(duì)列（95名患者[30.2%]），衍生隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列在臨床病理數(shù)據(jù)方面是平衡和具有可比性的。在衍生隊(duì)列中，單變量 Cox 分析顯示，淋巴血管浸潤(rùn)、神經(jīng)周圍浸潤(rùn)、術(shù)前 CEA 水平≥5 ng/mL、1 pT 類別和 3 pN 類別均與HAS患者的OS 相關(guān)。多變量Cox分析發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)周圍浸潤(rùn)、術(shù)前CEA水平為5 ng/ml或更高，以及1 pN類別（pN3b）與OS獨(dú)立相關(guān)。多變量分析中與OS相關(guān)的變量被納入預(yù)后模型，以制定1年和3年的OS的個(gè)體化nomogram（圖2）。

圖2????基于衍生隊(duì)列的多變量Cox分析結(jié)果的nomogram

04 - nomogram的驗(yàn)證

????????nomogram模型的校準(zhǔn)曲線在每個(gè)隊(duì)列中都有良好的一致性（補(bǔ)充圖S3）。在所有隊(duì)列中，nomogram的一致性指數(shù)高于AJCC pTNM分期系統(tǒng)和臨床模型的一致性指數(shù)。衍生隊(duì)列和整個(gè)隊(duì)列中nomogram的一致性指數(shù)的差異明顯高于AJCC pTNM分期系統(tǒng)和臨床模型。與AJCC pTNM分期系統(tǒng)和臨床模型相比，nomogram的Akaike信息準(zhǔn)則得分較低，與隊(duì)列無(wú)關(guān)。在整個(gè)隊(duì)列中，nomogram的Akaike信息準(zhǔn)則得分是1071.65，AJCC分期系統(tǒng)是1110.69，而臨床模型是1112.53。

補(bǔ)充圖S3

????????ROC特征曲線發(fā)現(xiàn)，nomogram對(duì)術(shù)后各點(diǎn)的OS預(yù)測(cè)優(yōu)于AJCC pTNM分期系統(tǒng)和臨床模型，與隊(duì)列無(wú)關(guān)。評(píng)估每個(gè)模型的臨床實(shí)用性的決策曲線分析顯示，在相同的風(fēng)險(xiǎn)閾值下，nomogram的凈收益高于其他2個(gè)模型，與隊(duì)列無(wú)關(guān)（補(bǔ)充圖S4）。

補(bǔ)充圖S4

????????作者還進(jìn)行了敏感性分析，將1個(gè)中心（福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院）的79名患者分配到驗(yàn)證隊(duì)列中，將其他13個(gè)中心的236名患者分配到推導(dǎo)隊(duì)列中。結(jié)果顯示，推導(dǎo)隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中nomogram的一致性指數(shù)，分別高于AJCC pTNM分期系統(tǒng)和臨床模型。與AJCC pTNM分期系統(tǒng)和臨床模型相比，nomogram在衍生和驗(yàn)證隊(duì)列中的Akaike信息準(zhǔn)則得分更低（補(bǔ)充圖S4）。根據(jù)不同的組織學(xué)類型進(jìn)行了額外的分層分析，nomogram模型的校準(zhǔn)曲線顯示在簡(jiǎn)單和混合HAS組之間具有良好的一致性；在簡(jiǎn)單和混合HAS組中，nomogram的預(yù)后預(yù)測(cè)性能也優(yōu)于其他2個(gè)模型（補(bǔ)充圖S5、S6-S8）。

補(bǔ)充圖S5

S6-S8

05 - 風(fēng)險(xiǎn)分組和Nomogram生存率分析

????????在排除了5名僅接受活檢的患者后，在不了解患者pN類別和神經(jīng)周圍侵犯狀況的情況下，作者使用nomogram對(duì)310名患者進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，評(píng)分范圍為0-21分。根據(jù)3年的OS率，用X-tile軟件計(jì)算出對(duì)數(shù)秩χ2檢驗(yàn)的最小P值和高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組的閾值。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為10分時(shí)，相應(yīng)的χ2值為49.23（P < .001）?；谶@個(gè)分界值，風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)高于10分的患者被定義為高風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)低于10分的患者被定義為低風(fēng)險(xiǎn)（圖S9）。與低風(fēng)險(xiǎn)組患者的腫瘤相比，高風(fēng)險(xiǎn)組患者的腫瘤更大，更多位于胃上部；術(shù)前CEA水平更高，全胃切除率更高，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量更多；通常出現(xiàn)淋巴管和神經(jīng)周圍的侵犯；術(shù)后病理分期更晚。

圖S9 由X-tile產(chǎn)生的按閾值劃分的病人數(shù)

????????高風(fēng)險(xiǎn)組患者的3年OS率為29.7%，明顯低于低風(fēng)險(xiǎn)患者的75.9%OS率（圖3）?；贏JCC pTNM分期的額外分層分析顯示，高危和低?；颊叩?年OS率可區(qū)分為I至II期，III期，以及IV期（圖3）?；诮M織學(xué)類型的分層生存分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論單純或混合HAS狀態(tài)如何，高危組患者的3年OS率明顯低于低危組（圖S10）。

圖3 低風(fēng)險(xiǎn)組與高風(fēng)險(xiǎn)組的總存活率

圖S10 按組織學(xué)類型劃分的低風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組的總生存率的KM分析

四、結(jié)論

????????本研究結(jié)合中國(guó)14個(gè)中心的HAS數(shù)據(jù)，探討HAS患者的臨床病理特征和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)HAS患者術(shù)前血清AFP水平升高，HAS容易轉(zhuǎn)移到肝臟。此外，本研究迄今為止首次比較了單純型與混合型HAS患者，發(fā)現(xiàn)單純型HAS患者的血清AFP水平明顯高于混合型HAS患者，肝轉(zhuǎn)移率也較高；然而，這兩類HAS患者的長(zhǎng)期預(yù)后相似。該研究還根據(jù)與預(yù)后較差獨(dú)立相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素(神經(jīng)末梢侵犯、術(shù)前CEA水平為5納克/毫升或更高，以及pN類別3b)制定了一個(gè)個(gè)性化的nomogram；該nomogram在預(yù)測(cè)HAS患者的OS方面表現(xiàn)良好，可作為目前AJCCTNM分期系統(tǒng)的有益補(bǔ)充。