導語：2020年6月16日，來自北京中國科學院微生物學研究所的施一和高福課題組在Cell子刊Cell Reports雜志上發(fā)表了題為“Structural and Biochemical Characterization of the nsp12-nsp7-nsp8 Core Polymerase Complex from SARS-CoV-2”的研究文章，該研究通過Cryo-EM技術解析了SARS-CoV-2核心聚合酶復合物nsp12-nsp7-nsp8的近原子分辨率結構，并發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的這個核心聚合酶復合物與SARS-CoV的相比，酶活性更低，熱穩(wěn)定性更差。因此，該研究在冠狀病毒的復制和進化層面為SARS-CoV-2對人類宿主的適應性提供了線索。

背景

SARS-CoV-2是導致目前COVID-19世界大流行的病原體病毒，目前尚無可用的特異性藥物或者疫苗，這使得COVID-19該疾病的治療和控制仍存在挑戰(zhàn)。

SARS-CoV-2屬冠狀病毒科，是正鏈RNA病毒，宿主廣泛。在感染人類的7種冠狀病毒中，SARS-CoV-2與SARS-CoV的基因組序列相似性最高。SARS-CoV-2和SARS-CoV都通過宿主受體ACE2進入宿主細胞，并導致嚴重肺炎。但是，與SARS-CoV相比，SARS-CoV-2傳播速率更高，致死率更低。因此，描述SARS-CoV-2的感染與復制行為對于理解其獨特的致病性及其宿主適應性都尤為關鍵。

冠狀病毒的復制由其基因組上的(ORF1a)和ORF1ab編碼的非結構蛋白（nsps）進行。其中nsp12是具有RNA-依賴的RNA聚合酶活性的催化亞單位，但其自身活性極低，在nsp7和nsp8輔助因子的作用下可顯著提高活性，因此，nsp12-nsp7-nsp8被定義為最小核心組分。

病毒因為其高度的進化保守性而被視為潛在的抗病毒藥物靶點。因此，揭示SARS-CoV-2聚合酶復合物的結構和功能對于開發(fā)新的治療藥物十分必要。

關鍵科學問題

SARS-CoV-2聚合酶復合物組分的結構和功能？

結果

Figure 1. SARS-CoV-2核心聚合酶復合物的總體結構。

Figure 2. SARS-CoV-2與SARS-CoV核心聚合酶復合物結構的比較。

Figure 3. nsp12的催化中心及其與nsp7-nsp8輔助因子的互作。

Figure 4. nsp12的體外聚合酶活性及輔助因子的調控作用。

Figure 5. SARS-CoV-2與SARS-CoV的聚合酶復合物之間的蛋白SPR結合動力學比較。

Figure 6. 核心聚合酶復合物中單個亞單位的CD譜。

討論

nsp13亞單位具有RNA解旋酶活性，可能參與催化后的RNA合成階段，需進一步探究。

SARS-CoV-2聚合酶復合物在病毒復制環(huán)中的整體性表現(xiàn)仍然是一個開放性的問題。

SARS-CoV-2聚合酶復合物的低熱穩(wěn)定性可能為SARS-CoV-2適應于人類宿主提供了線索。（人體體溫比蝙蝠低）

結論

該研究通過結構與生化分析，解析了SARS-CoV-2核心聚合酶復合物的結構，揭示了該復合物相對較低的催化活性及熱穩(wěn)定性，為理解該SARS-CoV-2對人體的適應性提供了線索。

通訊作者

施一

施一　博士、研究員

主要經歷：

2002年10月-2006年7月 浙江大學，生物科學專業(yè)，學士

2006年9月-2011年6月 中國科學院微生物研究所，生物化學與分子生物學專業(yè)，博士

2011年7月-2013年2月 中國科學院微生物研究所病原室，助理研究員

2013年3月-2013年7月 中國科學院北京生命科學研究院科研部，助理研究員

2013年8月-2016年2月 中國科學院北京生命科學研究院科研部，副研究員

2016年3月至今 中國科學院微生物研究所，研究員

主要研究：

1、病原感染調控的分子機制

2、免疫細胞受體與配體相互作用研究及其識別機制

3、藥物研發(fā)