對話Gustavo Rohde教授——組織病理學(xué)AI診斷應(yīng)用專家

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-12-14 14:04?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿生物大數(shù)據(jù)分析

對話Gustavo Rohde——美國弗吉尼亞大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程和電子與計(jì)算機(jī)工程教授

Interview by Jonathon Tunstall

BIOSKETCH：Gustavo Rohde是美國弗吉尼亞大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程和電子與計(jì)算機(jī)工程教授，他負(fù)責(zé)圖像和數(shù)據(jù)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室（imagedatascience.com）。他分別于1999年和2001年在Vanderbilt大學(xué)獲得物理學(xué)和數(shù)學(xué)學(xué)士學(xué)位以及工程學(xué)碩士學(xué)位。2005年獲美國馬里蘭大學(xué)應(yīng)用數(shù)學(xué)與科學(xué)計(jì)算博士學(xué)位。他在生物醫(yī)學(xué)成像、信號和圖像分析、應(yīng)用數(shù)學(xué)、計(jì)算生物學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)等領(lǐng)域發(fā)表了超過100篇同行評審論文。他曾擔(dān)任IEEE圖像處理學(xué)報(bào)、IEEE信號處理快報(bào)、IEEE生物醫(yī)學(xué)與健康信息學(xué)雜志、BMC生物信息學(xué)雜志和Cytometry A journals的編委會(huì)成員。他目前是美國國立衛(wèi)生研究院生物數(shù)據(jù)管理與分析（BDMA）研究組的正式成員。Rohde博士曾擔(dān)任2021年IEEE國際生物醫(yī)學(xué)圖像研討會(huì)（ISBI）的項(xiàng)目聯(lián)合主席。

JT –Rohde教授，您是一名計(jì)算病理學(xué)家。您在職業(yè)生涯的哪個(gè)階段接觸到了數(shù)字病理學(xué)領(lǐng)域？這是您偶然發(fā)現(xiàn)的，還是您早就對成像技術(shù)感興趣了？

GR—大概在10到15年前，當(dāng)我第一次以教授的身份加入學(xué)術(shù)界時(shí)，很明顯數(shù)字病理學(xué)是一個(gè)新的領(lǐng)域，它是通過引入硬件（如全切片成像）而出現(xiàn)的。很明顯，這是一個(gè)不斷發(fā)展的領(lǐng)域，像我們這樣的人有機(jī)會(huì)通過數(shù)學(xué)和建模在數(shù)字圖像分析技術(shù)的應(yīng)用上做出貢獻(xiàn)，特別是在癌癥領(lǐng)域。隨著全切片成像技術(shù)的引入，許多病理學(xué)部門意識到未來是數(shù)字化的。越來越多的病理學(xué)家愿意冒險(xiǎn)，進(jìn)入這個(gè)世界，看看數(shù)字圖像分析能為他們的領(lǐng)域做出什么貢獻(xiàn)。我開始思考“我們?nèi)绾螐乃麄兊慕嵌葋砀纳剖虑椤?，我接觸的人越多，就越清楚需要做出重要的貢獻(xiàn)。

JT –您是否偶然發(fā)現(xiàn)某個(gè)特定的掃描平臺或應(yīng)用程序激發(fā)了你的興趣？

GR–當(dāng)時(shí)，我在匹茲堡，我們與匹茲堡醫(yī)學(xué)中心有合作。當(dāng)時(shí)，他們與通用電氣（GE）建立了合作關(guān)系，成立了一家名為Omnyx的公司，但當(dāng)時(shí)已經(jīng)有了Aperio等其他公司的數(shù)字掃描儀。我們和病理科的幾個(gè)人有合作，我們一起寫了幾篇論文。

JT–所以你看到了這個(gè)新的數(shù)字成像領(lǐng)域和計(jì)算機(jī)分析方面的契合。最初在圖像分析或數(shù)據(jù)管理方面是否存在重疊？

GR–我在培訓(xùn)中的興趣是對圖像數(shù)據(jù)中描述的內(nèi)容進(jìn)行計(jì)算機(jī)建模和數(shù)學(xué)建?！，F(xiàn)在病理學(xué)的分辨率越來越高，可以看到單個(gè)細(xì)胞，亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)以及組織結(jié)構(gòu)。您可以兩全其美，但也可以獲得大量數(shù)據(jù)。我意識到，經(jīng)過15年甚至20年的進(jìn)步，我們做出了很多貢獻(xiàn)，其中很多都是我們所說的工作流程改進(jìn)。例如，能夠以高分辨率數(shù)字化全切片，能夠以輕松的方式遠(yuǎn)程存儲和檢索。這些進(jìn)步促進(jìn)了病理學(xué)家工作流程的改進(jìn)。如果他們想在家里看一些東西，或者想從街對面或全國各地的同事那里獲得第二意見，現(xiàn)在需要的時(shí)間都差不多。有很多這樣的改進(jìn)，我廣義地稱之為工作流程，但與此同時(shí)，我看著這個(gè)領(lǐng)域，會(huì)說，“我所在領(lǐng)域最大的問題是什么？”這與我們?nèi)绾卧谟布?、成像技術(shù)、數(shù)據(jù)存儲、數(shù)據(jù)傳輸、計(jì)算和數(shù)學(xué)建模方面利用這些貢獻(xiàn)有關(guān)。我們怎樣才能把這些事情放在一起來做以下兩件事？

第一件事是改進(jìn)數(shù)字病理學(xué)背后的科學(xué)，建立對不同惡性腫瘤中細(xì)胞和組織組成的科學(xué)理解，無論它們是否是癌癥。據(jù)我所知，病理學(xué)（請?jiān)试S我澄清一下，我不是病理學(xué)家）受到病理學(xué)家日常使用的許多信息沒有以嚴(yán)格科學(xué)的方式收集的影響。這是一種格式塔方法，例如，有些病理學(xué)家喜歡在高倍鏡下操作，有些喜歡在低倍鏡下操作，有些人更重視計(jì)數(shù)細(xì)胞，有些人則更重視其他方面。我并不是說這是一門糟糕的科學(xué)，只是說，通過提供更可靠、更可驗(yàn)證、更定量的測量方法，可能會(huì)有機(jī)會(huì)改進(jìn)病理學(xué)背后的科學(xué)。

第二件事是，我們?nèi)绾卫眠@些改進(jìn)的理解來做更好的診斷，給出更準(zhǔn)確的預(yù)后，了解何時(shí)給予哪些患者何種治療，從而從廣義上改善患者護(hù)理？

這兩件事結(jié)合在一起，為像我這樣的人提供了一個(gè)為這個(gè)領(lǐng)域做出貢獻(xiàn)的機(jī)會(huì)。

JT -也許我們可以說，在病理學(xué)數(shù)字化的世界里，您的數(shù)學(xué)建模專業(yè)已經(jīng)成為該領(lǐng)域的主要分支。也就是說，如果我們認(rèn)為病理學(xué)的核心組成部分是一張圖像，我們對這張圖像進(jìn)行分析，無論是用人腦尋找模式，還是用某種計(jì)算機(jī)算法做同樣的事情。我們可以這樣認(rèn)為，病理學(xué)的最新進(jìn)展并不是由對生物學(xué)理解的增強(qiáng)所引領(lǐng)的，更多的是由一系列基于計(jì)算機(jī)的技術(shù)（如圖像處理、數(shù)據(jù)管理、網(wǎng)絡(luò)和圖像分析）的同時(shí)快速發(fā)展所導(dǎo)致的。

GR–這從來不是一個(gè)參數(shù)的問題。數(shù)學(xué)建模是必需的，但從了解生物學(xué)及生物物理學(xué)，哪些分子、哪些蛋白質(zhì)對成像和靶向很重要等方面出發(fā)，一系列其他參數(shù)也是必需的。我們需要知道這些因素在良性和惡性腫瘤之間的區(qū)別。這種理解必須是方程式的一部分，一旦你有了一些假設(shè)、一些目標(biāo)、一些靶點(diǎn)，那么你就必須考慮什么是合適的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)。一旦你知道你是想測量染色質(zhì)還是肌動(dòng)蛋白，微管蛋白，微管還是線粒體。一旦你有了這種理解，那么下一個(gè)問題是，什么是合適的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)?我們用哪種染色劑??合適的制備方法是什么？然后你再問我們需要什么硬件??我們可以使用什么成像技術(shù)來獲取所需的信息??把所有這些放在一起，生物學(xué)，成像物理學(xué)，以及對相關(guān)信息進(jìn)行數(shù)學(xué)建模的技術(shù)。把所有這些放在一起，我們可能會(huì)看到科學(xué)理解的真正進(jìn)步，轉(zhuǎn)化為患者護(hù)理的改進(jìn)。

JT–您認(rèn)為準(zhǔn)備工作的標(biāo)準(zhǔn)化是我們目前面臨的最大挑戰(zhàn)之一嗎？

GR–是的。當(dāng)然，我們已經(jīng)處理了來自不同中心的大量數(shù)據(jù)。即使在同一個(gè)中心，你有時(shí)也會(huì)看到每個(gè)月的變化。也許是人員的變化，或者是基本的日常準(zhǔn)備方法的變化。即使是H&E染色有時(shí)也需要正?；?，對于我這個(gè)領(lǐng)域的工作人員來說，這可能是一個(gè)核心問題；如何規(guī)范多幅圖像的強(qiáng)度？這是圖像分析的核心問題。如果我們從基本原理上理解數(shù)據(jù)的來源，就可以用數(shù)字方式完成。這也可以通過進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室技術(shù)來實(shí)現(xiàn)，但我們要如何實(shí)現(xiàn)呢?我認(rèn)為基礎(chǔ)理解、基礎(chǔ)科學(xué)將為我們奠定基礎(chǔ)。我們需要確定我們需要收集的最重要、最合適的數(shù)據(jù)是什么，如何測量這些數(shù)據(jù)，以及如何以一種更容易校準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)化的系統(tǒng)方式進(jìn)行測量。

JT–您是否在工作中使用過任何商業(yè)軟件包，或者您是否對這些軟件包進(jìn)行了評估，以了解它們在某些標(biāo)準(zhǔn)下的表現(xiàn)？

GR -我們和匹茲堡的研究人員做了一項(xiàng)研究，我們研究了一個(gè)癌癥分級軟件包，考察了該軟件包給出正確分級的能力。我們的問題是，我們的問題是，在基本成像參數(shù)方面，它的穩(wěn)定性和可靠性如何？我們已經(jīng)知道，在一些掃描儀器中，根據(jù)一天中不同的時(shí)間，光照會(huì)有變化。例如，如果你在早晨掃描一張圖像，而機(jī)器處于某個(gè)溫度，并且有一段時(shí)間沒有使用，那么你會(huì)得到一定的照度和強(qiáng)度分布。然而，如果您在機(jī)器預(yù)熱并已使用數(shù)小時(shí)的當(dāng)天晚些時(shí)候掃描圖像，則會(huì)得到不同類型的強(qiáng)度分布。這通常是肉眼幾乎察覺不到的，但我們試圖看看這個(gè)軟件包在圖像強(qiáng)度、亮度、對比度等微小變化方面有多穩(wěn)定。結(jié)果并不樂觀。相同制劑的分析存在很大差異。

JT—所以像溫度和環(huán)境光這樣的變量實(shí)際上會(huì)影響圖像分析包的輸出?

GR–可能是的，如果照明燈沒有完全校準(zhǔn)，可能會(huì)產(chǎn)生影響。正如許多其他因素一樣，如樣品制備、技術(shù)人員與其他人員的對比。其中幾個(gè)因素可能會(huì)導(dǎo)致組織制劑外觀的微小變化，事實(shí)證明，我們作為一個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)使用了一段時(shí)間的許多算法，如果你仔細(xì)研究它們，會(huì)顯示出相關(guān)的巨大變化。我認(rèn)為我們有大量工作要做，因?yàn)槲覀儽仨毚蠓纳七@種情況。

JT–是的，我明白了，減少變量。我必須承認(rèn)，我以前從未考慮過圖像分析包的輸出可能會(huì)受到環(huán)境影響。

GR—我認(rèn)為從學(xué)術(shù)的角度來看，當(dāng)發(fā)表一篇論文時(shí)，越來越多的人會(huì)要求在發(fā)表之前進(jìn)行這種基本的理智檢查。

JT -我們現(xiàn)在也看到一些相當(dāng)優(yōu)秀的開源圖像分析應(yīng)用程序正在出現(xiàn)。你會(huì)考慮在你的日常研究中使用這些軟件包嗎?

我知道其中一些，但由于我們是經(jīng)過培訓(xùn)的工程師，我們都有自己喜歡的技術(shù)來分割細(xì)胞，從像素強(qiáng)度中提取數(shù)字特征，我們有自己的建模技術(shù)。這是我們的工作，我們只使用我們最了解的東西。有些人已經(jīng)在這個(gè)領(lǐng)域工作了20多年，所以在某些方面，我們還沒有看到更廣泛的開源數(shù)字圖像病理學(xué)環(huán)境，這是令人驚訝的。當(dāng)然，圖像分析領(lǐng)域一直不乏開源編程環(huán)境，如Python、Matlab等。然而，對于我們這樣的人，工程師，數(shù)學(xué)家來說，所有這些開源應(yīng)用程序都已經(jīng)存在了，在GitHub或類似程序中找到一些等效的代碼下載并運(yùn)行通常只需要幾個(gè)小時(shí)或幾天的時(shí)間?？紤]到這一點(diǎn)，我認(rèn)為這些開源軟件包在某種意義上已經(jīng)過時(shí)了，但我們都堅(jiān)持自己的方法。

JT—您是否有專門研究的特定腫瘤類型或組織類型，也許有靶向療法?

GR–是的，事實(shí)上，我們每天都會(huì)問的問題是，什么樣的貢獻(xiàn)是最基本的，你可以用它來做基礎(chǔ)科學(xué)，并能持續(xù)下去？我們能做出什么貢獻(xiàn)，而這些貢獻(xiàn)不會(huì)曇花一現(xiàn)，十年后仍然有用和相關(guān)？從這個(gè)角度來看，我們觀察細(xì)胞，想知道哪些信息可以很容易地提取出來？它對不同類型的癌癥有幫助嗎？之前有證據(jù)表明這是一條卓有成效的道路嗎？出于這些原因，我們決定專注于尋找從數(shù)字病理圖像中測量和量化核結(jié)構(gòu)信息的方法。我們寫了一系列關(guān)于各種癌癥的論文，包括黑素瘤，肺癌，甲狀腺癌，肝癌，乳腺癌等。這是因?yàn)槎嗄陙?，通過與真正的病理學(xué)家的合作，我們已經(jīng)意識到從組織圖像中提取的最確定的特征之一是細(xì)胞核，并且有許多染色質(zhì)，它們是核結(jié)構(gòu)、染色質(zhì)密度、核形態(tài)等特有的，我們做了幾年的一個(gè)項(xiàng)目，寫了一系列的論文，就是：我們?nèi)绾握_地模擬細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)分布的信息內(nèi)容，就像在這些不同類型的成像染色中描述的那樣？我們怎樣才能建立真正的模型把來自不同掃描儀，不同中心，甚至不同癌癥類型的數(shù)據(jù)整合在一起呢？我們可以問這樣的問題：A型惡性腫瘤的分布情況如何，它與B型癌癥有什么關(guān)系？我們知道，在這方面已經(jīng)做了很多工作，這些都不是新問題，但在過去，人們主要關(guān)注于測量某些獨(dú)立的屬性，這些屬性本身在物理上是非常穩(wěn)定的，但并沒有提供一個(gè)完整的視角來了解細(xì)胞核中發(fā)生了什么。

JT -我的理解是，細(xì)胞核的大小和體積是區(qū)分癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞的關(guān)鍵參數(shù)。我想你的意思是，還有很多其他的核參數(shù)我們也應(yīng)該考慮進(jìn)去？

GR–是的，但問題是哪些參數(shù)以及如何組合它們？很久以前，人們就意識到，在試圖區(qū)分一種癌癥的良性和惡性或侵襲性時(shí)，像核面積這樣的單一參數(shù)可能只能提供少量的辨別能力。然后人們意識到，如果你加入第二個(gè)參數(shù)，比如核周長，你就可以得到改進(jìn)。當(dāng)然，您可以添加其他參數(shù)以獲得進(jìn)一步的優(yōu)化。在這一點(diǎn)上你必須思考，結(jié)合這些不同的參數(shù)意味著什么，例如，面積以平方米為單位，周長以米為單位？如果你看看物理學(xué)的世界，人們什么時(shí)候會(huì)這樣做？這有什么意義？我們需要回答這些基本問題，然后使用這些知識來描述整個(gè)細(xì)胞核。這意味著不要只使用單一的特征，而是使用整個(gè)像素信息，這樣你就不會(huì)遺漏任何東西。你怎樣才能以一種自洽的方式吸收所有的特征信息，并使其具有物理意義？我們怎樣才能做到既能和物理學(xué)家交談，又能向病理學(xué)家解釋，同時(shí)又能捕捉到所有可以用于統(tǒng)計(jì)回歸的信息呢？

這就是我想說的，找到基本的方法把它變成一門科學(xué)。如果我們能做出貢獻(xiàn)，這還有待觀察，但也許這將是一個(gè)有用的貢獻(xiàn)。核形態(tài)學(xué)在病理學(xué)中有著非常深厚的傳統(tǒng)，我們認(rèn)為這將是一個(gè)很好的開始目標(biāo)。一旦你弄明白了這些基本原理，你就可以運(yùn)用同樣的技術(shù)來問線粒體與細(xì)胞的能量學(xué)有什么關(guān)系？我們必須記住，當(dāng)涉及到圖像分析時(shí)，我們是在處理大量信息。即使從單個(gè)細(xì)胞核的圖像中，你也可以得到100×100像素分布。這是非常大的信息量，你必須弄清楚如何科學(xué)地對待它。

JT -我認(rèn)為生物系統(tǒng)是完全異質(zhì)的、不可預(yù)測的，而你卻試圖將物理和數(shù)學(xué)等理性科學(xué)應(yīng)用于這些高度可變的生物系統(tǒng)。你如何以一種合乎邏輯的、可驗(yàn)證的、可重復(fù)的方式為生物異質(zhì)性建模？

GR -對，這是下一個(gè)層次的問題。一旦你確定了要測量什么，以及如何以科學(xué)的方式測量這些參數(shù)，你還需要考慮如何正確地描述生物異質(zhì)性。如果你觀察一個(gè)腫瘤，你會(huì)看到數(shù)千甚至數(shù)百萬個(gè)細(xì)胞，尤其是全切片成像。從生物學(xué)上你也知道，即使是在惡性組織中，也不是所有細(xì)胞都會(huì)表現(xiàn)出你所尋找的癌癥表型。你知道背景中存在生物異質(zhì)性，但你如何建立數(shù)學(xué)模型呢？這個(gè)問題與統(tǒng)計(jì)領(lǐng)域也有重疊，什么是適當(dāng)?shù)闹丿B呢？該領(lǐng)域的適當(dāng)建模是什么？有很多基本的問題要問，還有很多我們?nèi)匀粺o法回答。人們做了很多工作，他們應(yīng)用了很多技術(shù)，但如果你問不同的人，標(biāo)準(zhǔn)是什么？做這些事情的科學(xué)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方法是什么？你會(huì)得到太多不同的答案。這就是為什么我說要建立學(xué)科的基礎(chǔ)。為了了解要采用哪種模型，我們需要問，這個(gè)分子的亞細(xì)胞定位在良性和惡性之間有什么區(qū)別？不同類型細(xì)胞的組織結(jié)構(gòu)有什么不同？如何測量它們？哪些實(shí)驗(yàn)室技術(shù)可以標(biāo)準(zhǔn)化，如何用足夠高的分辨率測量這些技術(shù)？如何提取正確的像素信息？如何對組織中的統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性進(jìn)行建模？為了建立一個(gè)基礎(chǔ)，建立一個(gè)普遍接受的方法來建立這個(gè)領(lǐng)域，有很多問題需要回答。

JT–您是否在使用機(jī)器學(xué)習(xí)原理來幫助改進(jìn)建模和更好地理解這個(gè)過程？

GR -部分是。這是一個(gè)艱難的領(lǐng)域，因?yàn)橛泻芏嗳嗽噲D用機(jī)器學(xué)習(xí)方法提供不同的進(jìn)步。而且，在我看來，這些機(jī)器學(xué)習(xí)方法往往會(huì)繞過我們一直在討論的科學(xué)基礎(chǔ)。弄清楚該研究哪些分子，如何測量正確的東西，如何對待生物異質(zhì)性，如何用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)方法對這些參數(shù)建模。就我個(gè)人而言，我認(rèn)為這是一種被誤導(dǎo)的方法。已經(jīng)做了很多工作。很多人直接獲取像素強(qiáng)度，并通過分類器或深度學(xué)習(xí)層次結(jié)構(gòu)或通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的進(jìn)化等將其與患者的輸出相關(guān)聯(lián)。在我看來，這還有待觀察，但我的預(yù)感是，對于一個(gè)關(guān)鍵系統(tǒng)（癌癥診斷是一個(gè)關(guān)鍵系統(tǒng)，因?yàn)橹辽賹Σ∪撕陀H屬來說，犯錯(cuò)誤是有一定代價(jià)的），對于這樣一個(gè)關(guān)鍵系統(tǒng)，我覺得盡管機(jī)器學(xué)習(xí)可能是解決方案的一部分，但它不是我們應(yīng)該專注于建立學(xué)科基礎(chǔ)的地方。

JT–所以，如果我們接受您的觀點(diǎn)，即我們?nèi)栽谥贫ɑ疽?guī)則，并且在圖像分析和人工智能應(yīng)用于圖像分析方面還處于起步階段；我想知道作為一名計(jì)算生物學(xué)家，您對未來的看法是什么？算法是否變得越來越復(fù)雜，并最終將病理學(xué)家推向邊緣？一旦我們通過計(jì)算機(jī)科學(xué)馴服了生物異質(zhì)性，病理學(xué)家的未來角色將是什么樣子？他或她是否只限于簽署計(jì)算機(jī)生成的診斷？

GR -這還有待觀察。我認(rèn)為這樣的事情發(fā)生是有可能的。也許在未來，我們會(huì)有非常好的圖像分析算法。這種情況有可能發(fā)生，我現(xiàn)在還不能排除這種可能性。問題是我們能不能做到，如果能做到，怎么做？我的觀點(diǎn)是，如果我們要達(dá)到那個(gè)目標(biāo)，或者至少有最好的機(jī)會(huì)達(dá)到那個(gè)目標(biāo)，我們就必須解決基本問題。所有這些問題我們一直在討論。你測量的是什么？如何從像素?cái)?shù)據(jù)中測量它？你有合適的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)和合適的成像方法嗎？然后，在未來，我們將看到對病理學(xué)家非常有用的數(shù)字輔助工具，他們將能夠單擊按鈕來實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的診斷。

你還說圖像分析還處于初級階段，在這里你必須記住這不是一門新的科學(xué)。我們已經(jīng)投入了大量時(shí)間和投資。舉個(gè)例子，如果你看看神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，在某些方面它們是50年前發(fā)明的。第一個(gè)試圖描述不同類型細(xì)胞之間差異的細(xì)胞成像技術(shù)可以追溯到20世紀(jì)50年代。當(dāng)時(shí)，由于缺乏成像能力和計(jì)算能力，他們受到了很大的阻礙，這是在過去二三十年中發(fā)生重大變化的一個(gè)方面。因此，從我的角度來看，我們正處于解決這些問題的初級階段，但我們已經(jīng)研究機(jī)器學(xué)習(xí)和圖像分析很長時(shí)間了。

JT -我的感覺是，建立解決生物異質(zhì)性的基礎(chǔ)也需要很長時(shí)間。這是什么時(shí)候發(fā)生的？如果我們著眼于不久的將來，比如20年后。那是什么樣子的？病理學(xué)家是否有一小批圖像分析工具來輔助篩選過程，或者我們是否可以考慮全自動(dòng)分析？

GR–好吧，讓我們來看看過去20年人們一直在努力做什么。例如，有些公司一直在嘗試自動(dòng)化宮頸篩查。這對許多技術(shù)人員和病理學(xué)家來說是一項(xiàng)繁重的工作量。一些公司已經(jīng)嘗試制作專門用于細(xì)胞學(xué)的系統(tǒng)來緩解和改善這種情況，他們已經(jīng)建立了自動(dòng)處理圖像的系統(tǒng)。他們觀察特定的細(xì)胞，試圖提取細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)的信息，并測量細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)的比率。然后他們得出一些基本的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。重點(diǎn)是去除枯燥乏味的任務(wù)，以便病理學(xué)家能夠更有效地利用自己的時(shí)間。他們成功了嗎？是的，也不是。當(dāng)然，病理學(xué)家正在購買這些系統(tǒng)，他們正在提高生產(chǎn)力。是2倍還是3倍？這取決于你和誰交談，而結(jié)果實(shí)際上是相當(dāng)復(fù)雜的。

所以，在未來，這是一個(gè)艱難的抉擇。我們能否建立一個(gè)系統(tǒng)，將這種生產(chǎn)力，也就是數(shù)字圖像分析的成功率提高到一個(gè)更高的水平？我認(rèn)為這是可能的，你永遠(yuǎn)不能低估人類在面臨關(guān)鍵需求時(shí)的創(chuàng)造力。我們已經(jīng)學(xué)會(huì)了如何改造基因，很少會(huì)讓情況變得更糟。所以，年復(fù)一年，我們至少在逐步改善。問題是，我們是否會(huì)看到生產(chǎn)力的巨大提高。我相信我們可以，但我認(rèn)為如果我們可以，它可能來自于我們把基本概念組合起來，然后在這些概念的基礎(chǔ)上進(jìn)行建設(shè)。從某種程度上說，我們嘗試抄近路，直接從圖像出發(fā)，去掉基本原理，直接使用預(yù)測模型，我認(rèn)為你會(huì)看到很多曇花一現(xiàn)的東西。五到十年后，我們甚至可能會(huì)討論一種不同的方法，這會(huì)使我們無法在彼此的工作基礎(chǔ)上再接再厲。因此，你提出的問題很難回答，我無法做出預(yù)測。

JT–所以您建議我們應(yīng)該回到基礎(chǔ)，例如，使樣品制備標(biāo)準(zhǔn)化。然后我們聚在一起，大家都同意這是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的制備，這是我們實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)制備的方法。當(dāng)然，這可能需要使用高度標(biāo)準(zhǔn)化的自動(dòng)染色系統(tǒng)，該系統(tǒng)本身由計(jì)算機(jī)控制，不會(huì)對生物異質(zhì)性的每一個(gè)可能的細(xì)微差別進(jìn)行驗(yàn)證，但至少它產(chǎn)生了一個(gè)輸入標(biāo)準(zhǔn)。然而，即使在這種情況下，您認(rèn)為我們需要處理較低級別的可變性，來開發(fā)真正的自動(dòng)化分析嗎？

GR–是的，基礎(chǔ)生物學(xué)。問題是:什么是不同的，什么是實(shí)際的圖像？什么是更容易成像的實(shí)用生物標(biāo)志物？如果你有了這些，那么現(xiàn)在你就有了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)室流程，很容易復(fù)制。你如何以標(biāo)準(zhǔn)化的方式成像？哪種圖像分析算法足夠穩(wěn)??？如何提取正確的特征？如何對生物異質(zhì)性進(jìn)行數(shù)學(xué)建模？什么是正確的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)？我認(rèn)為，所有這些因素加在一起，將是我們達(dá)到目標(biāo)的必要條件。

你也可以從包括放射學(xué)在內(nèi)的其他學(xué)科中找到相似之處?；镜耐队胺派鋵W(xué)已經(jīng)存在很長時(shí)間了，但計(jì)算機(jī)斷層掃描、核磁共振成像等技術(shù)從一開始就數(shù)字化了。自20世紀(jì)80年代初以來，人們一直在追求基本病癥、疾病、創(chuàng)傷等的自動(dòng)化診斷，但即使是現(xiàn)在，如果你問這些自動(dòng)化技術(shù)在多大程度上真正能夠表明此人患有某種類型的惡性腫瘤，你也會(huì)得到好壞參半的答案。因此，有懷疑的空間，也有樂觀的空間。有時(shí)我看到自己站在中間。數(shù)字病理學(xué)也可能走上同樣的道路，20年后，我們也有了類似的對話。這很可能就是未來，但樂觀地看，即使這真的發(fā)生了，也肯定會(huì)在工作流程、通信、存儲等方面有改進(jìn)。我們將看到進(jìn)步。有時(shí)候只是很難預(yù)測它們會(huì)在哪里。

JT-您使用了“曇花一現(xiàn)”這個(gè)詞，我想澄清一下，你是指非常明確的環(huán)境下的特定點(diǎn)解決方案嗎？

GR–或者那些在當(dāng)時(shí)看起來像是解決方案的東西，但經(jīng)過幾年的進(jìn)一步研究，我們發(fā)現(xiàn)了根本性的缺陷，人們就放棄了那個(gè)特定的解決方案。這是曇花一現(xiàn)更深遠(yuǎn)的后果。我并不是說這一定會(huì)發(fā)生，但這肯定是有可能的。

JT -我對通過計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行大規(guī)模篩查的可能性非常感興趣，因?yàn)槟壳帮@然缺乏病理學(xué)家。病理學(xué)家越來越老，年輕人也不愿意進(jìn)入這一科學(xué)領(lǐng)域。如果你想到一門學(xué)科，比如前列腺分析，那么一種預(yù)篩查算法（當(dāng)然要注意必須處理假陰性）將非常有價(jià)值，不是嗎？

GR–是的，當(dāng)然，還有圖像分析的另一個(gè)方面，我們有時(shí)忽略了討論。我們分析的輔助工具不僅有助于分析本身，而且有助于教學(xué)。這是一種檢索相似圖像和相似病例的能力，把一堆數(shù)據(jù)放在一群病理學(xué)實(shí)習(xí)生面前。的確，已經(jīng)出現(xiàn)了一些重大的創(chuàng)新，它們將帶來改變。圖像分析在檢索正確的圖像和可比較的數(shù)據(jù)集以及進(jìn)行安全可靠的計(jì)算方面可以發(fā)揮重要作用。這些類型的應(yīng)用程序已經(jīng)存在。毫無疑問，令人興奮的事情將在未來發(fā)生，但很難預(yù)測哪些事情會(huì)真正有用，并且會(huì)長壽。在我們這個(gè)領(lǐng)域的人，機(jī)器學(xué)習(xí)者，他們也將提出持續(xù)不斷的創(chuàng)新。有些將是曇花一現(xiàn)，有些將持續(xù)下去，在未來無處不在。然而，如果你問我，那些基于首先發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)知識，然后利用這些知識來組合算法的解決方案是會(huì)成功的，這也是我傾向于重點(diǎn)關(guān)注的地方。

JT–然后FDA會(huì)說NO！監(jiān)管，這是終極障礙，不是嗎？你不認(rèn)為所有這些解決方案面臨的最困難的長期挑戰(zhàn)是獲得和保持監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)嗎？

GR -這是關(guān)注基本面的另一個(gè)原因。如果你不僅能說明一個(gè)解決方案何時(shí)有效，而且能說明它何時(shí)失效。如果你能解釋失敗的時(shí)間和原因。如果你有所有這些理解，那么你就可以教會(huì)人們何時(shí)使用它，何時(shí)信任它，何時(shí)不信任它。如果這些答案與解決方案一起出現(xiàn)，那么我懷疑這將為通過監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批創(chuàng)造一條更容易的途徑。

JT -Rohde教授，我們就講到這里。感謝您今天抽出時(shí)間。