在哺乳動物細胞中，線粒體功能障礙會引發(fā)整合應(yīng)激響應(yīng)，真核轉(zhuǎn)錄起始因子eIF2α的磷酸化導致轉(zhuǎn)錄因子ATF4的轉(zhuǎn)錄起始。然而，線粒體脅迫如何傳遞到ATF4的機制還不清楚。Guo等人的研究表明HRI是eIF2α的激酶。通過CRISPRi篩選，鑒定到HRI的上游因子OMA1。OMA1蛋白位于線粒體內(nèi)膜上，是受線粒體脅迫激活的蛋白酶。線粒體脅迫會激活OMA1介導的DELE1蛋白的切割，DELE1蛋白在細胞質(zhì)中積累，并與HRI互作，激活其激酶活性。OMA1-DELE1-HRI通路可以作為線粒體功能障礙疾病的潛在治療位點。

通過在HEK293T細胞中引入AFT4基因的報告元件，利用CRISPRi技術(shù)，篩選在寡霉素處理下報告基因抑制但在未處理的條件下報告基因無明顯變化的細胞。利用這種方法，篩選到了HRI，以及之前研究較少的DELE1。

通過免疫印跡實驗，揭示出DELE1-mClover有兩種長度的蛋白存在，較長的命名為DELE1L，較短的命名為DELE1S。并且利用寡霉素處理會導致較短形式的積累。通過質(zhì)譜分析，確定了切割位點位于第142位的組氨酸處。利用已知的28種線粒體蛋白酶進行進一步的CRISPRi篩選，發(fā)現(xiàn)只有OMA1的敲低會導致ATF4表達不能被激活。進一步，利用超分辨顯微技術(shù)，初步確認DELE1與線粒體內(nèi)膜有聯(lián)系。

利用免疫共沉淀實驗，證實了HRI和DELE1的互作。并且這種互作可以影響HRI的激酶活性。然而，OMA1如何感知線粒體脅迫，切割后的DELE1蛋白如何被轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)中等問題還需要進一步研究。

Title: Mitochondrial stress is relayed to the cytosol by an OMA1–DELE1–HRI pathway

Authors:?Xiaoyan Guo, Giovanni Aviles, Yi Liu, Ruilin Tian, Bret A. Unger, Yu-Hsiu T. Lin, Arun P. Wiita, Ke Xu, M. Almira Correia & Martin Kampmann

Link:?https://www.nature.com/articles/s41586-020-2078-2

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2078-2

Publication date:?2020/03/04