非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD))是一種脂肪在肝臟中積聚的疾病，影響全球約25％的成年人口，是世界上最常見的慢性肝病。NAFLD包括一系列疾病，從最簡單的脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis (NASH))、肝硬化（cirrhosis）到最嚴重的肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma）。隨著疾病的進展，肝臟脂質(zhì)積聚伴隨著過度的炎癥和氧化應(yīng)激，最終可以檢測纖維化（臨床主要的風(fēng)險預(yù)測因子）并用于NASH的疾病分期。

據(jù)估計，美國有60%至80%的肥胖人口患有脂肪肝。目前，NASH和NAFLD還沒有得到美國聯(lián)邦藥物管理局（FDA）批準的有效治療方法，因而肝臟活檢是目前疾病診斷的“金標準”，而治療該疾病的唯一方法是肝移植。診斷和治療選擇都受到嚴重的限制。

“通過人群隊列的研究使我們能夠?qū)⒋x的特征與臨床前構(gòu)建的模型進行比較，這有助于找出其相似之處，”。

“對于識別生物標記物，甚至是疾病的發(fā)病機制和產(chǎn)生的原因都有幫助。”

代謝組學(xué)可確定和評估NAFLD和NASH中的代謝物。代謝物在整個發(fā)展進程上一直被用作

1）一種評估健康的方法，

2)在整個20世紀作為幫助理解組織功能的工具，

3)在當今的臨床環(huán)境中，代謝物如葡萄糖和膽固醇，可提供對個人當前健康狀況的及時反饋。

代謝功能失調(diào)是NASH/NAFLD的核心，而包括脂質(zhì)代謝、膽固醇代謝、炎癥反應(yīng)、氧化還原狀態(tài)和線粒體功能的評估，都能夠通過代謝物篩查實驗來完成。

從一個生物樣本中篩選出數(shù)千種代謝物，為探究疾病機理提供了一種更全面的方法。這一方法的重要性明顯體現(xiàn)在Gilead公司應(yīng)用代謝組學(xué)建立的動物模型實驗中。使用乙酰輔酶A羧化酶抑制劑所取得的成功。

研究NASH的障礙

一系列不明確的風(fēng)險因素與復(fù)雜的多分子途徑，都與NASH的發(fā)展進展有關(guān)。這些風(fēng)險因素包括外部輸入，如飲食、生活方式和環(huán)境因素，以及其他諸如遺傳因素、家族史和種族。所涉及的分子途徑包括脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激改變、微生物代謝改變和炎癥。

其他障礙包括缺乏可靠的單從或聯(lián)合操縱基因或飲食變量而產(chǎn)生的臨床前模型。這些模型的轉(zhuǎn)化度也是個問題。

Gilead 的NASH / NAFLD動物研究模型中代謝組學(xué)的應(yīng)用

Gilead通過代謝組學(xué)為臨床前研究在NASH研究中的應(yīng)用提供了一個很好的例子。使用兩種不同的小鼠模型，Gilead已經(jīng)能夠分別研究脂肪變性和纖維化，達到了解疾病的機制以及可能的候選治療方法的目的。

在最近一次關(guān)于代謝組學(xué)的網(wǎng)絡(luò)研討會上，Gilead Sciences公司的研究科學(xué)家Jamie Bates博士說，“我們臨床前的策略是評估這兩種動物模型的機制，并通過代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄學(xué)更好地理解作用機制?！?/p>

這次臨床前研究的特點是將快餐飲食喂養(yǎng)的小鼠模型，用肝靶向的乙酰輔酶A羧化酶抑制劑(ACCi，是新生脂肪形成(DNL)過程中的一種必要的酶)治療5至6個月。對照組是喂正常(瘦肉)飼料的年齡匹配的小鼠。

總體研究結(jié)果表明，抑制ACCi可導(dǎo)致肝臟的脂肪變性，同時改善細胞內(nèi)線粒體功能，減輕氧化還原應(yīng)激。結(jié)果表明，快餐飲食可引起肝脂肪變性，經(jīng)ACCi治療后部分治愈。此外，膜磷脂，包括磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰膽堿(PC)，在NASH組(NAFLD和NASH患者一致)均降低，在快餐飲食模型中PEs和PC都降低，經(jīng)ACCi治療后升高。

總結(jié)

代謝組學(xué)為我們提供了比較臨床前模型試驗和人類NASH模型的有價值的方法。雖然還需要進行更多的研究，但未來有一天代謝組學(xué)作為較侵入性檢測更優(yōu)的評估肝纖維化的方法，揭示出了將其納入診斷工具的機會。