細(xì)胞通訊和分化、干細(xì)胞、細(xì)胞衰老和死亡、癌細(xì)胞

細(xì)胞通訊

細(xì)胞通訊的方式：直接通訊：間隙連接、膜表面分子接觸通訊、隧道納米管。間接通訊：長距離通訊（激素）、短距離通訊（神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子），1.內(nèi)分泌（激素）；2.旁分泌（NO）；3.自分泌；4.突觸信號傳遞。

信號分子（配體）和受體

一、信號分子（信使）：第一信使：多為水溶性信號分子（如神經(jīng)遞質(zhì)）不能穿過靶細(xì)胞膜，只能經(jīng)膜上的信號轉(zhuǎn)換機制實現(xiàn)信號傳遞，稱第一信使。第二信使：起信號轉(zhuǎn)換和放大的作用，如cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+。

二、受體：是靶細(xì)胞（效應(yīng)細(xì)胞），存在于細(xì)胞質(zhì)膜或細(xì)胞內(nèi)。受體是一種能識別和選擇性結(jié)合某種配體（信號分子）的大分子（糖蛋白），當(dāng)與配體結(jié)合后，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)化學(xué)或物理的信號，以啟動一系列過程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng)。受體的特點：①特異性；②飽和性；③高度的親和力。受體類型：1.細(xì)胞內(nèi)受體:信號分子是類固醇激素、甲狀腺素、維生素D3等。2.細(xì)胞表面受體：離子通道偶聯(lián)的受體、G-蛋白偶聯(lián)的受體、酶偶連的受體。受體的功能：介導(dǎo)物質(zhì)跨膜運輸(受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。受體的調(diào)節(jié)：受體的激活（級聯(lián)反應(yīng)）、受體失敏（關(guān)閉反應(yīng)）、減量調(diào)節(jié)（降低反應(yīng)）。

膜表面受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

離子通道偶聯(lián)受體的信號傳導(dǎo)：離子通道由細(xì)胞產(chǎn)生的特殊蛋白質(zhì)聚集起來，并鑲嵌在細(xì)胞膜上，中間形成水分子占據(jù)的孔隙，這些孔隙就是水溶性物質(zhì)快速進(jìn)出細(xì)胞的通道。

G蛋白偶聯(lián)受體的信號傳導(dǎo)（最多、最重要）：三聚體GTP結(jié)合蛋白，即，G蛋白，它由α、β、γ3個亞基構(gòu)成，α和γ屬脂錨定蛋白。

蛋白激酶（A和C）是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，將 ATP 的 γ 磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定氨基酸殘基上，使蛋白磷酸化。分為5類，其中了解較多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。作用：通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性。

酶偶聯(lián)受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：特點：①單次跨膜蛋白；②接受配體后發(fā)生二聚化而激活，啟動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路，細(xì)胞表面其它與酶偶聯(lián)的受體。

細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)

信號分子：類固醇激素、甲狀腺素、NO等。信號分子擴散通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。而受體位于胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)。NO是存在于許多組織中的遞質(zhì)。NO在血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中生成，由一氧化氮合酶（NOS）催化，以L精氨酸為底物，NADPH為電子供體，生成NO和L瓜氨酸。

NO的作用機理：乙酰膽堿→血管內(nèi)皮→Ca2+濃度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌細(xì)胞→鳥苷酸環(huán)化酶→cGMP→血管平滑肌細(xì)胞的Ca2+離子濃度下降→平滑肌舒張→血管擴張、血流通暢。硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO。

細(xì)胞分化與干細(xì)胞

細(xì)胞分化

在個體發(fā)育中，細(xì)胞后代在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生差異的過程稱為細(xì)胞分化（differentiation）。這種差異實質(zhì)上是蛋白質(zhì)不同所致，而細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的不同則是基因表達(dá)不同的結(jié)果。細(xì)胞分化不僅發(fā)生在胚胎發(fā)育中，而是在一生都進(jìn)行著，以補充衰老和死亡的細(xì)胞，如：多能造血干細(xì)胞分化為不同血細(xì)胞的細(xì)胞分化過程。

分化潛能：受精卵能夠分化出各種細(xì)胞、組織，形成一個完整的個體，所以把受精卵的分化潛能稱為全能性。隨著分化發(fā)育的進(jìn)程，細(xì)胞逐漸喪失其分化潛能。從全能性到多能性，再到單能性，最后失去分化潛能成為成熟定型的細(xì)胞。

干細(xì)胞

在人的一生中，皮膚、小腸和血液等組織需要不斷地更新，這個任務(wù)是由干細(xì)胞完成的。干細(xì)胞是一類具有分裂和分化能力的細(xì)胞。多能干細(xì)胞可以分化出多種類型的細(xì)胞，但它不可能分化出足以構(gòu)成完整個體的所有細(xì)胞，所以多能干細(xì)胞的分化潛能稱為多能性。單能干細(xì)胞來源于多能干細(xì)胞，具有向特定細(xì)胞系分化的能力，也稱為祖細(xì)胞。體細(xì)胞的分化潛能，比如1996年，克隆羊“多莉”。

干細(xì)胞有什么特點？具有自我更新能力，能無（次數(shù)）限制的分裂增殖，并保持自身數(shù)目和位置恒定。終生（抑制）保持未分化或低分化，（在特定條件下）能分化成不同類型的組織細(xì)胞。有兩種分裂方式，一種形成兩個相同的干細(xì)胞，另一種形成一個干細(xì)胞和一個祖細(xì)胞。

干細(xì)胞在哪里？胚胎【全能干細(xì)胞（受精卵或早期）、三胚層多能干細(xì)胞（囊胚期）和單胚層多能干細(xì)胞（囊胚期之后）、單能干細(xì)胞】、胎兒【單胚層多能干細(xì)胞、單能干細(xì)胞】、成體各種組織器官【單能干細(xì)胞】。成體單能干細(xì)胞在一定條件誘導(dǎo)下，可以橫向轉(zhuǎn)化為其他組織的功能細(xì)胞，即有一定的可塑性或轉(zhuǎn)分化的能力。

胚胎干細(xì)胞：胚胎干細(xì)胞（ESC）是指從胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)或原始生殖細(xì)胞篩選分離出的具有多能性或全能性的細(xì)胞。此外也可以通過體細(xì)胞核移植技術(shù)獲得。胚胎干細(xì)胞能做什么？是細(xì)胞替代治療和基因治療的載體。提供無免疫排斥的細(xì)胞移植材料，治療任何喪失正常細(xì)胞的疾病。能自我復(fù)制更新，能把治療基因帶入體內(nèi)，實現(xiàn)基因治療。

成體干細(xì)胞：存在于各組織器官中的具有自我更新能力和一定分化潛能的未分化細(xì)胞。存在部位不一，數(shù)量較少，隨年齡增長而減少。1.造血干細(xì)胞（骨髓、外周血、臍帶血）；2.間充質(zhì)干細(xì)胞（骨髓、臍帶血、外周血、骨骼肌、軟骨、肌腱、脂肪組織）；3.神經(jīng)干細(xì)胞（腦側(cè)腦室下層和海馬齒狀回）。成體干細(xì)胞能做什么？造血干細(xì)胞：骨髓移植治療白血病、臍帶血治療白血??；間充質(zhì)干細(xì)胞：外周血（提純培養(yǎng)后）治療腦血栓、美容（脂肪填充）；神經(jīng)干細(xì)胞：細(xì)胞移植治療腦損傷、腦瘤等。

細(xì)胞衰老與死亡

細(xì)胞衰老與壽限：L.Hayflick （1961）報道，人的成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時增殖次數(shù)是有限的。后來許多實驗證明，正常的動物細(xì)胞無論是在體內(nèi)生長還是在體外培養(yǎng)，其分裂次數(shù)總存在一個“極極值”。此值被稱為“Hayflick”極限，亦稱最大分裂次數(shù)。如人胚成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時只能增殖60-70代。

細(xì)胞衰老與細(xì)胞壽命：高等動物的細(xì)胞都有最大分裂次數(shù)，細(xì)胞分裂一旦達(dá)到這一次數(shù)就要死亡。干細(xì)胞在整個一生都保持分裂能力，直到達(dá)到最高分裂次數(shù)便衰老死亡。

細(xì)胞衰老的表現(xiàn)：衰老細(xì)胞的形態(tài)發(fā)化主要表現(xiàn)在細(xì)胞皺縮，膜通透性、脆性增加，核膜內(nèi)折，細(xì)胞器數(shù)量特別是線粒體數(shù)量減少，胞內(nèi)出現(xiàn)脂褐素等異常物質(zhì)沉積，最終出現(xiàn)細(xì)胞凋亡或壞死。總體來說老化細(xì)胞的各種結(jié)構(gòu)呈退行性發(fā)化。

細(xì)胞衰老的分子變化：DNA：復(fù)制與轉(zhuǎn)錄受到抑制，但也有個別基因會異常激活，端粒DNA丟失，線粒體DNA特異性缺失，DNA氧化、斷裂、缺失和交聯(lián)，甲基化程度降低。RNA：mRNA和tRNA含量降低。蛋白質(zhì)：含成下降，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生糖基化、氨甲酰化、脫氨基等修飾反應(yīng)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、抗原性，可消化性下降，自由基使蛋白質(zhì)肽斷裂，交聯(lián)而變性。酶分子：活性中心被氧化，金屬離子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丟失，酶分子的二級結(jié)構(gòu)，溶解度，等電點發(fā)生改發(fā)，總的效應(yīng)是酶失活。脂類：不飽和脂肪酸被氧化，引起膜脂之間或與脂蛋白之間交聯(lián)，膜的流動性降低。

細(xì)胞衰老的理論：關(guān)于衰老的機理具有許多不同的學(xué)說，概括起來主要有差錯學(xué)派和遺傳學(xué)派兩大類，前者強調(diào)衰老是由于細(xì)胞中的各種錯誤積累引起的，后者強調(diào)衰老是遺傳決定的自然演進(jìn)過程。其實，現(xiàn)在看來兩者是相互統(tǒng)一的。

遺傳衰老1.端粒鐘學(xué)說：細(xì)胞增殖次數(shù)與端粒DNA長度有關(guān)。Harley等1991發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞染色體的端粒DNA會隨細(xì)胞分裂次數(shù)增加而不斷縮短。細(xì)胞DNA每復(fù)制一次端粒就縮短一段，當(dāng)縮短到一定程度至Hayflick點時，細(xì)胞不再分裂。

遺傳衰老2.遺傳程序?qū)W說：程序性衰老理論認(rèn)為，生物的生長、發(fā)育、衰老和死亡都由基因程序控制的，衰老實際上是某些基因依次開啟或關(guān)閉的結(jié)果。

遺傳衰老3.長壽基因?qū)W說：統(tǒng)計學(xué)資料表明，子女的壽命與雙親的壽命有關(guān)，各種動物都有相當(dāng)恒定的平均壽命和最高壽命，成人早衰癥病人平均39歲時出現(xiàn)衰老，47歲左右生命結(jié)束?；紜胗變涸缢グY的小孩在1歲時出現(xiàn)明顯的衰老，12-18歲即過早夭折。由此來看物種的壽命主要取決于遺傳物質(zhì)，DNA鏈上可能存在一些“長壽基因”或“衰老基因”來決定個體的壽限。

損傷積累1.自由基學(xué)說：自由基是一類瞬時形成的含不成對電子的原子或功能基團(tuán)，普遍存在于生物系統(tǒng)。主要包括：氧自由基（如羥自由基·OH）、氫自由基（·H）、碳自由基、脂自由基等，其中·OH的化學(xué)性質(zhì)最活潑。人體內(nèi)自由基的來源有兩方面：一是環(huán)境中的高溫、輻射、光解、化學(xué)物質(zhì)等引起的外源性自由基；二是體內(nèi)各種代謝反應(yīng)產(chǎn)生的內(nèi)源性自由基，是主要來源：①由線粒體呼吸鏈電子泄漏產(chǎn)生；②由經(jīng)過氧化物酶體的多功能氧化酶（MFO）等催化底物羥化產(chǎn)生。此外，機體血紅蛋白、肌紅蛋白中還可通過非酶促反應(yīng)產(chǎn)生自由基。

自由基的危害與防御：自由基含有未配對電子，具有高度反應(yīng)活性，可引發(fā)鏈?zhǔn)阶杂苫磻?yīng)，引起DNA、蛋白質(zhì)和脂類，尤其是多不飽和脂肪酸等大分子物質(zhì)發(fā)性和亝聯(lián)，損傷DNA、生物膜、重要的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，從而引起衰老各種現(xiàn)象的發(fā)生。正常細(xì)胞內(nèi)存在清除自由基的防御系統(tǒng)，包括酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)，前者如：超氧化物歧化酶（SOD），過氧化氫酶（CAT），谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX），非酶系統(tǒng)有維生素E、醌類物質(zhì)等電子受體。

損傷積累2.線粒體DNA突變學(xué)說：在線粒體氧化磷酸化生成ATP的過程中，大約有1-4%氧轉(zhuǎn)化為氧自由基，也叫活性氧，因此線粒體是自由基濃度最高的細(xì)胞器。mtDNA裸露于基質(zhì)，缺乏結(jié)合蛋白的保護(hù)，最易受自由基傷害，復(fù)制錯誤頻率高，同時缺乏有效的修復(fù)酶，故mtDNA最容易發(fā)生突發(fā)。衰老個體細(xì)胞中mtDNA缺失表現(xiàn)明顯，并隨著年齡的增加而增加，許多研究認(rèn)為mtDNA缺失與衰老及伴隨的老年衰退性疾病有密切關(guān)系。

損傷積累3.代謝廢物積累學(xué)說：細(xì)胞代謝產(chǎn)物積累至一定量后會危害細(xì)胞，引起衰老，哺乳動物脂褐質(zhì)的沉積是一個典型的例子，脂褐質(zhì)是一些長壽命的蛋白質(zhì)和DNA、脂類共價縮合形成的巨交聯(lián)物，次級溶酶體是形成脂褐質(zhì)的場所，由于脂褐質(zhì)結(jié)構(gòu)致密，不能被徹底水解，又不能排出細(xì)胞，結(jié)果在細(xì)胞內(nèi)沉積增多，阻礙細(xì)胞的物質(zhì)交流和信號傳遞，最后導(dǎo)致細(xì)胞衰老。如老年性癡呆（AD）就是由β-淀粉樣蛋白沉積引起的。

細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡不等于細(xì)胞壞死，壞死（necrosis）是細(xì)胞受到化學(xué)因素（如強酸、強堿、有毒物質(zhì)）、物理因素（如熱、輻射）和生物因素（如病原體）等環(huán)境因素的傷害，細(xì)胞被強行終止生命的死亡過程。凋亡（apoptosis ）是為了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的、有序性的死亡。又叫程序性死亡。

細(xì)胞凋亡的意義：細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖都是生命的基本現(xiàn)象，是維持體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量動態(tài)平衡的基本措施。在胚胎發(fā)發(fā)育階段通過細(xì)胞凋亡清除多余的和已完成使命的細(xì)胞，保證了胚胎的正常發(fā)育；在成年階段通過細(xì)胞凋亡清除衰老和病發(fā)的細(xì)胞，保證了機體的健康。細(xì)胞凋亡是多細(xì)胞生物在發(fā)育過程中，一種由基因控制的主動的細(xì)胞生理性自殺行為。1.保證個體正常發(fā)育；2.調(diào)節(jié)細(xì)胞數(shù)量；3.保持成體器官正常的體積；4.清除完成使命的廢舊細(xì)胞

癌細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞：腫瘤（tumor，neoplasm）是指細(xì)胞在致瘤因素作用下，基因發(fā)生了改變，失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生（幾乎是無限增殖）。把具有轉(zhuǎn)移能力的腫瘤稱為惡性腫瘤，即癌（cancer）是目前危害人類健康最嚴(yán)重的一類疾病?！叭饬觥敝冈从诠?、脂肪、結(jié)締組織和肌組織的癌?！傲馨土觥焙桶籽≈赣闪馨秃脱寒a(chǎn)生的癌。

癌細(xì)胞的基本特征：1.細(xì)胞生長與分裂失去控制，能夠無限增殖（“不死”）—1951年的宮頸癌細(xì)胞至今存活。2.具有浸潤性和擴散性。3.形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生了很大發(fā)化。4.細(xì)胞膜表面也發(fā)生了發(fā)化。5.染色體異常。6.細(xì)胞骨架發(fā)生發(fā)化。癌細(xì)胞的代謝方式改變，糖無氧酵解供能為主。

腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)：腫瘤形成的過程包括始發(fā)突發(fā)、潛伏、促癌和演進(jìn)。始發(fā)突變是指細(xì)胞在致癌物的作用下發(fā)生了基因突發(fā)，但是突發(fā)生后如果沒有適當(dāng)?shù)沫h(huán)境不會發(fā)展為腫瘤，此階段稱為潛伏期；促癌是指在促癌劑（刺激細(xì)胞增長的因子，如激素）作用下開始增殖的過程，促癌因子的作用是可逆的，如果去除，引起擴增的克隆就會消失；演進(jìn)是指腫瘤在生長過程中越來越發(fā)得具有侵襲力的過程，是不可逆的。腫瘤形成往往涉及許多基因的突發(fā)，需要十到數(shù)十年的時間?！岸未驌魧W(xué)說”。

原癌基因：原癌基因（oncogene）是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，是維持機體正常生命活動所必須的，在進(jìn)化上高等保守。原癌基因具有正常生理功能，但功能異常時又具有潛在的致癌能力。其致癌能力與這類基因的異常激活有關(guān)。異常激活主要是點突發(fā)、啟動子插入、甲基化程度降低等。

抑癌基因（抗癌基因）：抑癌基因是一類存在于正常細(xì)胞中、與原癌基因共同調(diào)控細(xì)胞生長和分化的基因。迄今已發(fā)現(xiàn)的抑癌基因有p53基因、 Rb基因等。惡性腫瘤的發(fā)生歸根到底是因為原癌基因的激活和抑癌基因的功能喪失，往往涉及多個基因的改變。原癌基因表達(dá)或抑癌基因失活，都會導(dǎo)致癌細(xì)胞出現(xiàn)。

腫瘤形成的外因：人類腫瘤約80％是由于與外界致癌物質(zhì)接觸而引起的，根據(jù)致癌物的性質(zhì)可將其分為化學(xué)、生物和物理致癌物三大類。根據(jù)它們在致癌過程中的作用，可分為啟動劑、促進(jìn)劑、完全致癌物。

啟動劑：啟動劑是指某些化學(xué)、物理或生物因子，它們可以直接改發(fā)細(xì)胞遺傳物質(zhì)DNA的成分或結(jié)構(gòu)，一般一次接觸即可完成，其作用似無明確的閾劑量，啟動劑引起的細(xì)胞改變一般是不可逆的。

促癌劑：促進(jìn)劑本身不能誘發(fā)腫瘤，只有在啟動劑作用后再以促進(jìn)劑反復(fù)作用，方可促使腫瘤發(fā)生。例如用啟動劑“二甲基苯并蒽”涂抹動物皮膚并不致癌，但是幾周后再涂抹巴豆油，則引起皮膚癌，巴豆油中的有效成分是佛波醇酯，能模仿二?；视停―AG）信號，激活蛋白激酶C。促癌物的種類很多，如某些激素、藥物等。

完全致癌物：有些致癌物的作用很強，兼具啟動呾促進(jìn)作用，單獨作用即可致癌。稱為完全致癌物。如多環(huán)芳香烴、芳香胺、亞硝胺、致癌病毒等。1.化學(xué)致癌物：亞硝胺類、多環(huán)芳香烴類、芳香胺類、芥子氣、氨基偶氮類、堿基類似物；2.生物性致癌因素：人乳頭瘤狀病毒（HPV）與宮頸癌、乙型肝炎病毒與肝癌、EB病毒與鼻咽癌；3.物理因素：電離輻射、放射線、紫外線。