在癌癥治療領(lǐng)域，科學(xué)家們一直在努力尋找能讓患者“起死回生”的突破口。尤其是對(duì)于一些“難啃”的癌種，比如晚期胃腸道癌（包括胃癌、結(jié)直腸癌等），以往的免疫治療屢屢碰壁，患者往往被認(rèn)為“不適合吃這碗藥”。然而，最近一項(xiàng)國(guó)際研究帶來令人振奮的消息：腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞療法結(jié)合免疫藥物使用后，在這類“免疫冷腫瘤”中取得了意想不到的效果。
什么是TIL療法？
TIL，全稱是腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，顧名思義，就是那些自然進(jìn)入腫瘤組織、試圖對(duì)抗癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，雖然這些TIL在體內(nèi)無法戰(zhàn)勝癌癥，但如果將它們“請(qǐng)出來”，在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行擴(kuò)增和激活，然后再回輸給患者，可能會(huì)形成一支“量大質(zhì)優(yōu)”的抗癌部隊(duì)，幫助患者打破免疫抑制，重燃希望。
這種技術(shù)早已在黑色素瘤（皮膚癌的一種）中被證明有效。但過去的研究顯示，TIL療法在胃腸道來源的上皮癌中療效平平，一直沒有突破。
新研究：三步走，打破“免疫冷區(qū)”
這項(xiàng)研究由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所主導(dǎo)，研究編號(hào)為NCT01174121，共納入了91位病情頑固、常規(guī)治療無效的晚期胃腸道癌患者。他們的腫瘤都屬于錯(cuò)配修復(fù)功能正常（pMMR）類型，也就是說，他們的免疫系統(tǒng)通常無法識(shí)別腫瘤突變，屬于“免疫冷漠型”癌癥，傳統(tǒng)免疫療法難以奏效。
研究團(tuán)隊(duì)采取了“三步走”策略，不斷改進(jìn)治療方案：
第一步：直接回輸“原始部隊(duì)”
起初，科學(xué)家從患者的腫瘤組織中提取“原汁原味”的TIL，進(jìn)行擴(kuò)增后直接回輸。然而，在前18位患者中，沒有一個(gè)出現(xiàn)明顯療效。也就是說，僅僅靠數(shù)量上的提升，還不夠。
第二步：精選“識(shí)別癌細(xì)胞的尖兵”
于是，研究團(tuán)隊(duì)改變策略，開始對(duì)TIL進(jìn)行“篩選”，挑出那些能精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤突變抗原（又稱新抗原）的“TIL精英小隊(duì)”，這種方式被稱為SEL-TIL。在接受SEL-TIL治療的39位患者中，有3位出現(xiàn)了腫瘤縮小，客觀緩解率達(dá)7.7%。
雖然療效仍然有限，但這已經(jīng)是胃腸癌中一個(gè)令人振奮的信號(hào)：當(dāng)TIL具備“精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞”的能力時(shí)，就可能撬開免疫治療的大門。
第三步：加上免疫檢查點(diǎn)抑制劑
進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，這些TIL“戰(zhàn)士”雖然能識(shí)別腫瘤，但常?！氨淮驍唷?，因?yàn)樗鼈兩砩蠋в懈咚降某绦蛐运劳龅鞍?（PD-1），一種會(huì)抑制免疫攻擊的分子。于是，研究人員靈機(jī)一動(dòng)：何不加上已被廣泛使用的抗PD-1藥物——派姆單抗，讓TIL“放開手腳”去戰(zhàn)斗？
這項(xiàng)聯(lián)合療法被命名為SEL-TIL + P。結(jié)果大大超出預(yù)期：在34位接受該方案治療的患者中，有8位出現(xiàn)了明顯療效，客觀緩解率提升至23.5%，接近前一階段的三倍！
更重要的是，這樣的療效在傳統(tǒng)上被認(rèn)為“不吃免疫療法這套”的患者中取得，意義非凡。
細(xì)胞療法的“副作用”不能忽視
盡管療效可喜，但整個(gè)治療流程并不輕松。為了讓TIL更好“著陸”，患者在接受TIL回輸前需要進(jìn)行一次“清場(chǎng)式”的淋巴細(xì)胞去除化療，并在回輸后接受高劑量的白細(xì)胞介素-2（IL-2）來激活免疫反應(yīng)。
這一過程不可避免地帶來了嚴(yán)重但短暫的副作用：所有患者都出現(xiàn)了不同程度的血液毒性反應(yīng)，例如白細(xì)胞下降、血小板減少等，其中有7位患者一度需要進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行支持治療。
因此，這項(xiàng)療法目前仍被認(rèn)為是一種高強(qiáng)度、需在專業(yè)中心進(jìn)行的治療模式。
什么樣的患者更可能受益？
研究團(tuán)隊(duì)還嘗試挖掘出療效背后的線索，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)重要的影響因素1、TIL識(shí)別的新抗原數(shù)量越多，療效越可能顯著；2、CD4+ T細(xì)胞中識(shí)別新抗原的比例越高，療效越理想。也就是說，未來如果能提前篩選出那些腫瘤突變多、TIL活性強(qiáng)的患者，可能能進(jìn)一步提升成功率。
通過“定向篩選”TIL，再配合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，科學(xué)家為“免疫冷腫瘤”打開了一扇窗。當(dāng)前該研究已經(jīng)進(jìn)入擴(kuò)展階段，未來也有望進(jìn)一步優(yōu)化治療流程，降低副作用，使更多患者受益。
參考文獻(xiàn)：
Lowery F J, Goff S L, Gasmi B, et al. Neoantigen-specific tumor-infiltrating lymphocytes in gastrointestinal cancers: a phase 2 trial[J]. Nature Medicine, 2025: 1-10.
