有同事咨詢BOR確認(rèn)時(shí)，Query Data的相關(guān)問題。文章臨床試驗(yàn)-腫瘤：從RECIST 1.1出發(fā)梳理腫瘤BOR的確認(rèn)附錄中有提及，這篇文章詳細(xì)介紹一下Query Data的緣起說明。
文章第1節(jié)介紹RECIST 1.1 各類評估的內(nèi)容，第2節(jié)介紹相鄰時(shí)點(diǎn)療效確認(rèn)時(shí)，Query Data情況的細(xì)節(jié)。
1. RECIST 1.1 簡述
實(shí)體瘤療效評估，一言以蔽之，將腫瘤定量、定性的觀察結(jié)果轉(zhuǎn)化為對腫瘤療效的定性評估。
實(shí)體瘤評估的具體過程是，在基線選定一定數(shù)量的靶病灶與非靶病灶，計(jì)算所有靶病灶的直徑總和。在基線后的各時(shí)點(diǎn)，也會(huì)計(jì)算靶病灶的直徑總和，并與基線相比較，研究人員評估該時(shí)點(diǎn)靶病灶的療效；同時(shí)，研究人員也會(huì)定性評估非靶病灶的療效，觀察并記錄是否有新病灶的出現(xiàn)。
結(jié)合基線后各時(shí)點(diǎn)的靶病灶、非靶病灶療效以及是否出現(xiàn)新病灶，研究人員評估出受試者在該時(shí)點(diǎn)的總體療效 (Time point response)，綜合所有時(shí)間點(diǎn)療效進(jìn)而評估出最佳總體療效 (Best overall response, BOR)。
1.1 靶病灶的評估
通過基線后各時(shí)點(diǎn)的靶病灶直徑總和與基線直徑總和的比較，可以確定靶病灶的客觀療效，即將所有靶病灶的定量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為單一的、定性的療效評估，評估結(jié)果如下：
- 完全緩解（Complete Response, CR）： 所有靶病灶消失。任何病理性淋巴結(jié) (無論是否為靶病灶) 的短徑必須縮短至 <10 mm。
- 部分緩解（Partial Response, PR）： 以基線直徑總和作為參考值，靶病灶的直徑總和至少減小30%。
- 疾病進(jìn)展（Progressive Disease, PD）： 以研究中的直徑總和的最小值作為參考值，靶病灶的直徑總和至少增加20% (如果基線總和是研究中的最小值，則參考值為基線總和)。除了相對增加20%，總和增加的絕對值還必須至少是5毫米 (注意：出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也被認(rèn)為是疾病進(jìn)展)。
- 疾病穩(wěn)定（Stable Disease, SD）： (直徑總和) 既沒有減少得足夠多，以達(dá)到PR；也沒有增加得足夠多，以達(dá)到PD (以研究中的直徑總和的最小值作為參考值)。
1.2 非靶病灶的評估
在試驗(yàn)各個(gè)時(shí)點(diǎn)上，只需對非靶病灶進(jìn)行定性評估，即使一些非靶病灶是可測量的。研究人員會(huì)綜合所有非靶病灶的情況，給出非靶病灶的總體定性評估，評估結(jié)果如下：
- 完全緩解（Complete Response, CR）：
所有非靶病灶消失，腫瘤標(biāo)志物水平正?；?。所有淋巴結(jié)的大小必須是非病理性的（短軸<10mm） 。- Non-CR/Non-PD： 一個(gè)或多個(gè)非靶病灶持續(xù)存在和/或腫瘤標(biāo)志物水平維持在正常值上限以上。
- 疾病進(jìn)展（Progressive Disease, PD）： 現(xiàn)有非靶病灶的明確進(jìn)展（見下文評論）。（注意：一個(gè)或多個(gè)新病灶的出現(xiàn)也被認(rèn)定為是進(jìn)展）。
1.3 新病灶 (New lesions)
新的惡性病灶的出現(xiàn)意味著疾病進(jìn)展 (PD)，在基線后的各時(shí)點(diǎn)中，新病灶的出現(xiàn)都將會(huì)被記錄。（參考RECIST 1.1，4.3.5節(jié)）
1.4 時(shí)間點(diǎn)療效
在基線后的每一個(gè)訪視時(shí)間點(diǎn)，會(huì)結(jié)合靶病灶評估、非靶病灶評估以及是否出現(xiàn)新病灶，對腫瘤狀態(tài)進(jìn)行總體性評估。
當(dāng)患者在基線有可測量病灶時(shí)（即有靶病灶），時(shí)間點(diǎn)總體療效評估如下：
1.5 最佳總體療效：所有時(shí)間點(diǎn) (Best overall response: all time points)
一旦獲取患者所有時(shí)間點(diǎn)療效，就可以綜合確定最佳總體療效。直觀地講，最佳總體療效就是所有時(shí)點(diǎn)中療效最好的評估。評估的優(yōu)先級為：CR > PR > SD > PD > NE。
不過，在疾病緩解作為主要終點(diǎn)的非隨機(jī)試驗(yàn)中，需要確認(rèn)PR和CR，以確保疾病緩解不是由測量誤差造成的。
2. 相鄰療效確認(rèn)時(shí)，Query Data的說明
原文提供了一張表格，用于描述相鄰時(shí)間點(diǎn)療效的確認(rèn)（RECIST 1.1，4.4.3節(jié)）。這張表格比較簡略，也有一些不足。表格默認(rèn)兩個(gè)相鄰時(shí)間點(diǎn)療效間隔是4周以上，并且也沒有涵蓋所有可能情況。
當(dāng)T1時(shí)間點(diǎn)療效為CR，T2時(shí)間點(diǎn)療效為PR或SD時(shí)，需要進(jìn)行Query Data。RECIST 1.1原文中，對于T1時(shí)點(diǎn)為CR、T2時(shí)點(diǎn)為PR的情況，有腳注進(jìn)行說明。不僅是CR-PR情況，CR-SD情況也是需要解釋說明。這里結(jié)合前面時(shí)間點(diǎn)療效的判定，詳細(xì)解釋一下其緣由。
腳注a：
- 如果在第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)確實(shí)達(dá)到了CR，那么在隨后的時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)的任何病變，甚至是與基線相關(guān)的符合PR標(biāo)準(zhǔn)的病變，都將使該病變在那個(gè)時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)PD（由于病變已經(jīng)在CR后再次出現(xiàn)）。
- 最佳療效取決于是否滿足SD的最小時(shí)限。
- 然而，當(dāng)隨后的掃描顯示小病變可能仍然存在，并且實(shí)際上患者在第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)是PR，而不是CR時(shí)，有時(shí)可能會(huì)聲稱“CR”。在這種情況下，應(yīng)將原始CR更改為PR，最佳療效是PR。
腳注a的理解需要結(jié)合RECIST原文中時(shí)間點(diǎn)療效的判定：
CR-PR情況
如果T1時(shí)間點(diǎn)療效為CR，那么只能是靶病灶評估為CR、非靶病灶評估為CR、沒有新病灶的出現(xiàn)，即病灶全部消失。而T2時(shí)間點(diǎn)為PR，對應(yīng)3種可能的情況。
- 第一種情況，靶病灶評估為CR，非靶病灶評估為Non-CR/non-PD，無新病灶出現(xiàn)。但是，T1時(shí)點(diǎn)非靶病灶評估為CR，說明非靶病灶全部消失；T2時(shí)點(diǎn)非靶病灶評估為Non-CR/non-PD，即非靶病灶沒有全部消失。于是，T2與T1相比，出現(xiàn)了新病灶。評估出現(xiàn)矛盾。
- 第二種情況，靶病灶評估為CR，非靶病灶評估為Not evaluated，無新病灶出現(xiàn)。這種情況可能出現(xiàn)。
- 第三種情況，靶病灶評估為PR，非靶病灶評估為Non-PD or not all evaluated，無新病灶出現(xiàn)。同第一種情況，T1時(shí)點(diǎn)靶病灶評估為CR，說明靶病灶全部消失；T2時(shí)點(diǎn)靶病灶評估為PR，說明靶病灶沒有全部消失。于是，T2與T1相比，出現(xiàn)了新病灶。評估出現(xiàn)矛盾。
CR-SD情況
如果T1時(shí)間點(diǎn)療效為CR，那么只能是靶病灶評估為CR、非靶病灶評估為CR、沒有新病灶的出現(xiàn)，即病灶全部消失。而T2時(shí)間點(diǎn)為SD，對應(yīng)1種可能的情況。
- 靶病灶評估為SD，非靶病灶為Non-PD or not all evaluated，無新病灶出現(xiàn)。T1時(shí)點(diǎn)被病灶評估為CR，T2時(shí)點(diǎn)靶病灶評估為SD，T2與T1相比，出現(xiàn)了新病灶。評估出現(xiàn)矛盾。
情況處理
以上就是通常CR-PR/SD出現(xiàn)后，需要Query Data的原因。評估出現(xiàn)矛盾后，原文提到Query Data的結(jié)果有兩種，一種是將前一時(shí)點(diǎn)的CR更新為PR，另一種將后一時(shí)點(diǎn)PR/SD更新為PD，這都需要DM部門去確認(rèn)更新。
但是，原文“遺漏”了一種情況，當(dāng)CR-PR出現(xiàn)時(shí)，這里的時(shí)點(diǎn)療效PR可能是，靶病灶評估為CR，非靶病灶評估為Not evaluated。這種情況如何療效如何確認(rèn)呢？
我們公司最新一版腫瘤指導(dǎo)文件，新增了對這種情況的說明，將其確認(rèn)療效規(guī)定為PR。也就是說，這種情況的療效確認(rèn)還需要參考靶病灶與非靶病灶的評估細(xì)節(jié)。
不過，由于發(fā)生這種情況的概率極低，并且如果考慮評估細(xì)節(jié)，既有程序的更新也沒那么簡單。所以當(dāng)前一并按Query Data處理，程序暫不更新，等這種情況實(shí)際發(fā)生后，再做考量。
總結(jié)
文章前半部分介紹RECIST 1.1 各類評估的內(nèi)容，后半部分介紹相鄰時(shí)點(diǎn)療效確認(rèn)時(shí)，Query Data情況的細(xì)節(jié)。
希望能夠進(jìn)一步幫助讀者理解RECIST 1.1。
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