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重要性

真菌產(chǎn)生多種天然產(chǎn)物，有一部分天然產(chǎn)物對人們有利，如青霉菌產(chǎn)生青霉素，而有一部分天然產(chǎn)物又是會對人們有弊的，如黃曲霉使食物發(fā)霉致癌。因此，研究真菌的次級代謝產(chǎn)物，對人類的健康有非常重要的作用。

新天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)狀

目前發(fā)現(xiàn)已達瓶頸，但仍很多天然產(chǎn)物待發(fā)現(xiàn)

• 如何解決這個問題？
  基因組測序解決

一千個真菌的測序計劃

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兩個重要事件

真菌次級代謝產(chǎn)物的合成是成簇存在的

真菌次級代謝產(chǎn)物的合成是成簇存在的

• “成簇存在”是從基因入手的基礎
• 意味著：發(fā)現(xiàn)一個基因，就找到發(fā)現(xiàn)這個次級代謝產(chǎn)物成串的基因
  *包含：合成基因、調(diào)控基因、抗性基因/保護基因、未發(fā)現(xiàn)有明顯功能的基因

合成次級代謝產(chǎn)物的基因有分布規(guī)律

畫圈部分：幾乎位于端粒區(qū)

• 端粒區(qū)：位于染色質(zhì)重要區(qū)域，染色質(zhì)狀態(tài)變化會影響到表達
• 即與調(diào)控相關

如何發(fā)現(xiàn)新天然產(chǎn)物

單基因入手

• 已知：不少有生物活性的天然產(chǎn)物，含有異戊烯基基團
• 分析：要使分子含異戊烯基基團，則需要異戊烯基轉(zhuǎn)移酶

• 基因挖掘策略：
  a.找基因組中是否可能含有編碼異戊烯基轉(zhuǎn)移酶的基因
  b.尋找該基因是否有什么相鄰基因
  c.即找到預測的基因簇
  d.可推測化學結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)類型/實驗驗證

  
  
  單基因入手的基因挖掘策略
• 注意：對于異戊烯基轉(zhuǎn)移酶，相似性30%左右即可認為是異戊烯基轉(zhuǎn)移酶。
• 哈佛大學Christopher Walsh組對非核糖體多肽類的化合物研究透徹

調(diào)控因子入手

• 調(diào)控網(wǎng)絡是非常復雜的

• 其中最重要的是轉(zhuǎn)錄水平上的調(diào)控

  
  
  不同層級在轉(zhuǎn)錄水平上的調(diào)控
• 基因簇特異的調(diào)控因子：位于基因簇中，通過激活該調(diào)控因子，產(chǎn)生該代謝產(chǎn)物
• 廣泛調(diào)控因子：bZIPs、Hap-like復合體，可以調(diào)控多個代謝產(chǎn)物通路的調(diào)控因子
• 全局調(diào)控因子：LaeA/VeA/VelB復合體，全面調(diào)控次級代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，可以調(diào)控很多基因簇
• 其他調(diào)控：
  1、表觀遺傳調(diào)控——調(diào)控染色質(zhì)，改變?nèi)旧|(zhì)狀態(tài)（異染色質(zhì) 緊密—>常染色質(zhì) 松散激活），改變基因簇的分布
  2、環(huán)境因子

基因挖掘次級代謝產(chǎn)物策略

• 通過表觀遺傳調(diào)控的方法去發(fā)現(xiàn)新的次級代謝產(chǎn)物
• 基因敲除、表達、培養(yǎng)、結(jié)構(gòu)鑒定等等……

總結(jié)