SQSTM1/p62 知多少？
原創(chuàng) 瞿飛；經(jīng)作者同意轉(zhuǎn)自 Autophagy
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導(dǎo)語： Sequestosome-1（ 是一種重要的選擇性自噬接頭蛋白，其含有泛素相關(guān)結(jié)構(gòu)域、Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白的作用區(qū)、微管相關(guān)蛋白1A/1B輕鏈3作用域、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6、Phox和Bem1p結(jié)構(gòu)域和ZZ 型鋅指區(qū)6個(gè)功能區(qū)域。SQSTM1/p62在清除泛素化蛋白中起著重要作用，它同時(shí)調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件、NF-κB 和胱天蛋白酶8 介導(dǎo)的凋亡等信號(hào)通路；SQSTM1/p62的異常表達(dá)與神經(jīng)退行性病變（如亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森病）、腫瘤、感染性疾病、遺傳性疾病以及慢性疾病的發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)。
自噬是真核細(xì)胞內(nèi)高度保守的溶酶體介導(dǎo)的降解機(jī)制，主要負(fù)責(zé)清除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、受損的細(xì)胞器等，對(duì)于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)起著重要作用。根據(jù)底物靶向運(yùn)輸至溶酶體方式的不同，自噬可分為大自噬、小自噬和分子伴侶介導(dǎo)自噬。通常所說的自噬主要指大自噬，其基本過程包括自噬啟動(dòng)、前自噬泡膜延長、自噬泡膜閉合形成直徑約為1 μm的自噬體、自噬體與溶酶體融合、以及自噬溶酶體內(nèi)底物的降解。最初普遍認(rèn)為自噬是非選擇性的，如營養(yǎng)缺乏能誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生非選擇性自噬，細(xì)胞通過吞噬降解一些非必需細(xì)胞成分包括蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，以提供能量和關(guān)鍵的代謝物質(zhì)如氨基酸，維持細(xì)胞的基礎(chǔ)代謝和存活。然而，近年研究發(fā)現(xiàn)自噬可通過受體蛋白選擇性地清除細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)聚合物、受損的細(xì)胞器（如線粒體和過氧化物酶體）。 SQSTM1/p6是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的具有這種功能的受體，越來越多的證據(jù)支持p62與神經(jīng)退行性疾病、免疫性疾病和人類腫瘤等多種疾病發(fā)生有關(guān)。
1、SQSTM1/p62蛋白
SQSTM1/p62 是一種多功能的蛋白，在大鼠、小鼠、人類和果蠅中分別稱為ZIP，A170，SQSTM1和 Ref2cp。SQSTM1/p62 分子質(zhì)量是 62 ku，在胞漿中以散在點(diǎn)狀或者聚集形式存在，可在胞質(zhì)和細(xì)胞核間轉(zhuǎn)運(yùn)，最初是作為非典型蛋白激酶 C（atypical protein kinase C，aPKC）的配體被發(fā)現(xiàn)的。p62蛋白含440個(gè)氨基酸，主要包括6個(gè)功能區(qū)：①位于C端的能連接泛素化底物的泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域；②同泛素接頭蛋白 Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1相互作用的Keap1作用區(qū)；③同自噬體膜上的受體蛋白微管相關(guān)蛋白 1A/1B輕鏈3，LC3相互作用的結(jié)構(gòu)域；④同E3泛素連接酶腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6，TRAF6結(jié)合的TRAF6 結(jié)構(gòu)域；⑤同受體作用蛋白1蛋白激酶結(jié)合的 ZZ 型鋅指結(jié)構(gòu)域；⑥處于 N 端的A、B 類型 Phox 和 Bem1p（PB1）結(jié)構(gòu)域，其可以通過自身聚合或與 PKC、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 5的激酶、BRCA1 基因1鄰位蛋白和p62等作用形成同二聚體或異二聚體。p62的多功能結(jié)構(gòu)使之成為多個(gè)信號(hào)通路中心，參與細(xì)胞基本功能的維持與調(diào)控。因此，p62/SQSTM 1功能異常能導(dǎo)致多種信號(hào)通路的受阻、蛋白異常聚集從而誘導(dǎo)各種疾病的發(fā)生。
2、SQSTM1/p62在細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)代謝中的作用
細(xì)胞在生長代謝和應(yīng)激過程中會(huì)不斷產(chǎn)生一些錯(cuò)誤折疊的蛋白和受損的細(xì)胞器等，及時(shí)清除這些底物是細(xì)胞維持自身穩(wěn)態(tài)和正常生理活動(dòng)的關(guān)鍵。真核細(xì)胞主要依靠自噬-溶酶體和泛素-蛋白酶體系（ubiquitin-proteasomesystem，UPS）兩種蛋白降解機(jī)制來完成細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的新陳代謝。其中，UPS主要清除一些可溶性小分子蛋白，而自噬-溶酶體則負(fù)責(zé)清除蛋白聚合物和受損的細(xì)胞器。
根據(jù)靶蛋白的屬性，自噬可分為非選擇性自噬和選擇性自噬。盡管兩者有許多共同的機(jī)制，但在調(diào)控機(jī)制上還是有許多不同之處。例如，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，被選擇性自噬降解的蛋白通常都是特定化學(xué)修飾的蛋白，如泛素化蛋白。同時(shí)，選擇性自噬通常需要一些接頭蛋白如p62和NBR1的存在，這些蛋白具有泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域和LC3相互作用的模序，因此能結(jié)合泛素化修飾的蛋白，并運(yùn)輸?shù)阶允审w。
作為重要的選擇性自噬接頭蛋白p62在清除泛素化蛋白過程中作為受體參與其中。研究發(fā)現(xiàn)，p62主要通過其UBA（Ser403位點(diǎn)）結(jié)構(gòu)域、LIR（Ser351位點(diǎn)）結(jié)構(gòu)域的磷酸化，分別與泛素化蛋白和 LC3/Atg8 連接，同時(shí)通過 PB1 發(fā)生自身寡聚化，最終進(jìn)入自噬溶酶體完成泛素化底物降解。此外，p62也可將泛素化蛋白運(yùn)送到蛋白酶體降解。正是依賴p62的樞紐作用，細(xì)胞內(nèi)的兩個(gè)主要蛋白降解機(jī)制建立起了內(nèi)在的聯(lián)系，二者相互依賴，相互補(bǔ)充。由于UPS主要清除一些可溶性小分子蛋白，因此，當(dāng)?shù)鞍酌阁w功能出現(xiàn)故障以及大量聚集性蛋白出現(xiàn)時(shí)，自噬就成為唯一的清除途徑。同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)受損的或衰老的細(xì)胞器也可通過自噬途徑降解。例如，p62能通過Pink1-Parkin介導(dǎo)泛素的線粒體的清除，有研究報(bào)道，Pink1是一種重要的線粒體激酶，在Parkin 蛋白上游發(fā)揮作用當(dāng)使用解偶聯(lián)劑、羰基氰化間氯苯腙處理之后，Pink1 發(fā)生積累，進(jìn)而招募到受損線粒體上。與此同時(shí)，p62 通過電壓依賴性陰離子通道蛋白1（volt?age-dependent anion channel 1 protein，VDAC1）在線粒體膜上聚集，最后經(jīng)p62-LC3進(jìn)入自噬-溶酶體系統(tǒng)降解。
由于在溶酶體降解過程中，與底物結(jié)合的p62被蛋白水解酶降解。因此，p62水平升高通常被認(rèn)為是自噬活性受到抑制的標(biāo)志。在實(shí)際檢測過程中，p62水平升高與自噬激活相伴隨的現(xiàn)象并不少見，特別是在毒物刺激和氧化應(yīng)激情況下更為常見。其原因可能是p62作為一種應(yīng)激蛋白，在應(yīng)激條件下其表達(dá)水平會(huì)大幅度上調(diào)，這一過程主要受轉(zhuǎn)錄因子 EB（transcription factor EB，TFEB）調(diào)控。正是鑒于 p62 與自噬之間的復(fù)雜關(guān)系，同時(shí)由于細(xì)胞自噬本身是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的、多階段的過程。因此，在判定細(xì)胞自噬活性變化時(shí)，需要評(píng)價(jià)自噬流的變化，即自噬體形成、自噬體與溶酶體融合、底物降解等的動(dòng)態(tài)變化。
p62與自噬的關(guān)系具有雙向性。一方面細(xì)胞內(nèi)p62水平嚴(yán)格受自噬活性的調(diào)控，另一方面p62也能通過激活哺乳類動(dòng)物西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白復(fù)合物1〔mammalian target of sirolimus（rapamycin）complex 1，mTORC1〕信號(hào)通路負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞的自噬活性。mTOR是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，能形成兩種復(fù)合物，一種與 mTOR調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白（regulatory- associated protein of mTOR，raptor）結(jié)合形成mTORC1，一種是與西羅莫司不敏感的mTOR伴侶（Rapamycin insensitive companion of mTOR，rictor）形成mTORC2。其中，p62可通過直接作用raptor蛋白，激活 mTORC1復(fù)合物抑制細(xì)胞自噬活性。p62的缺失會(huì)降低mTORC1的活性，相反過度表達(dá)p62 會(huì)提高活性。自噬抑制會(huì)導(dǎo)致p62的聚集，然后會(huì)提高mTORC1的水平，繼而進(jìn)一步抑制自噬，促使p62聚集。
3、與p62功能相關(guān)的信號(hào)調(diào)控通路
近年研究發(fā)現(xiàn)，p62不僅在細(xì)胞蛋白質(zhì)量控制中起關(guān)鍵作用，更為重要的是它還能通過自身的寡聚化，參與細(xì)胞內(nèi)多條重要信號(hào)通路的調(diào)控。
3.1、p62與核因子E2相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件信號(hào)通路
氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡所導(dǎo)致的一系列適應(yīng)性反應(yīng)。大量積累的活性氧和活性氮能引起細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、脂類和DNA等重要生物大分子的損傷，因此，氧化應(yīng)激被認(rèn)為與神經(jīng)退行性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化和腫瘤等多種人類疾病發(fā)生有關(guān)。核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）-抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）信號(hào)通路是近年發(fā)現(xiàn)的機(jī)體抵抗內(nèi)外環(huán)境氧化和化學(xué)等刺激的重要防御性轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。
Nrf2 是屬于堿性亮氨酸拉鏈（bZIP 蛋白）家族的轉(zhuǎn)錄因子。生理?xiàng)l件下，Nrf2在細(xì)胞質(zhì)中與滯蛋白（cullin）-3型泛素連接酶接頭蛋白Keap1結(jié)合處于非活性狀態(tài)，并由蛋白酶體降解。當(dāng)細(xì)胞暴露于親電子物（electrophile）、活性氧和受化學(xué)物質(zhì)刺激時(shí)，Keap1 的半胱氨酸殘基發(fā)生化學(xué)修飾，引起其構(gòu)象改變，導(dǎo)致Nrf2與Keap1解離而活化?；罨腘rf2轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，與ARE結(jié)合，啟動(dòng)ARE下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白、蛋白酶體/分子伴侶等基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)以抵抗內(nèi)外界的有害刺激。
最近研究證明，在自噬活性受到抑制引起胞內(nèi)p62 大量聚集時(shí)，p62 能直接激活該信號(hào)通路。其作用機(jī)制是胞內(nèi)大量聚集的p62在蛋白激酶作用下特定氨基酸位點(diǎn)發(fā)生磷酸化（主要磷酸化位點(diǎn)是Ser403 和 Ser351）。磷酸化的p62 通過 KIR 區(qū)域結(jié)合 Keap1，釋放 Nrf2，從而入核啟動(dòng)下游基因表達(dá)（圖1）。尤其值得關(guān)注的是，p62與Nrf2二者之間存在一個(gè)正反饋的關(guān)系。即p62增加，能激活Nrf2 通路，促進(jìn)下游基因的表達(dá)，其中包括 p62 基因，因而能進(jìn)一步加劇p62的聚集。
負(fù)責(zé) p62 磷酸化的蛋白激酶迄今尚未真正確認(rèn)。有證據(jù)顯示，mTOR和蛋白激酶CK2的激活可能與 p62 過度磷酸化有關(guān)。最新的研究提示UNC51 樣激酶 1（UNC-51-like kinase-1，ULK1）與 p62 磷酸化有關(guān)?？傊?，至于是何種激酶直接負(fù)責(zé)p62的磷酸化仍待進(jìn)一步研究證實(shí)。
Nrf2-ARE信號(hào)通路不僅在自噬缺陷的小鼠肝中被激活，且在多種細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)和抵御氧化損傷中起關(guān)鍵作用。近年研究證實(shí)，許多藥物和植物提取物，如非諾貝特（fenofibrate）和黃酮槲皮素（flavonoidquercetin）正是通過激活 Nrf2 信號(hào)通路而發(fā)揮作用的。此外研究還發(fā)現(xiàn)，生長調(diào)控因子sestrin也能通過p62依賴的自噬性Keap-1降解方式來激活Nrf2信號(hào)通路。
3. 2、p62與NF-κB信號(hào)通路
NF-κB是包含 5 個(gè)亞單位的轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，通常情況下，它與核因子抑制蛋白IκB（inhibitor of NF-κB，IκB）形成復(fù)合物以無活性的形式存在于胞漿中。在細(xì)胞受到外界刺激的條件下，IκB 激酶（IκB kinase，IKK）激酶活化引起 IκB 磷酸化，磷酸化的 IκB 經(jīng)泛素化后被降解，從而釋放出 NF-κB。隨后NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核與靶序列結(jié)合，啟動(dòng)下游相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。NF-κB 通路對(duì)于細(xì)胞生存具有重大意義，參與免疫炎癥反應(yīng)過程中諸多活性分子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α），白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β，IL-2，IL-6和IL-8等表達(dá)的調(diào)控，與炎性反應(yīng)、腫瘤形成等多種病理生理過程有關(guān)。
目前研究證實(shí)多種腫瘤細(xì)胞存在自噬缺陷，同時(shí)伴有大量 p62 聚集，并且與 NF-κB 調(diào)控有關(guān)。p62調(diào)控NF-κB主要有兩種方式，其一是通過PB1結(jié)構(gòu)域結(jié)合aPKC、ZZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合RIP，激活TNF-α信號(hào)介導(dǎo)的 NF-κB 通路；其二是通過 TB 結(jié)構(gòu)域結(jié)合TRAF，形成p62-TRAF6-IKKβaPKC的信號(hào)復(fù)合物激活NFκB 通路。在此通路中，p62 與 MAPK 激酶激酶前端基本區(qū)域MEKK3結(jié)合作為活動(dòng)中心募集 TRAF6 及其他聚合物。更重要的是，p62 與TRAF6 結(jié)合能促進(jìn)其寡聚化，并增強(qiáng)TRAF6的泛素化，最終多聚泛素化的 TRAF6 能誘導(dǎo)NF-κB 的激活。信號(hào)接頭蛋白 p62 能被原癌基因 ras 所誘導(dǎo)。在人類腫瘤中p62 水平升高，這是 Ras 誘導(dǎo)細(xì)胞存活和惡性轉(zhuǎn)化所需。相反，p62（-/-）小鼠對(duì)Ras誘導(dǎo)的肺腺癌具有抵抗性。作用機(jī)制是 p62 誘導(dǎo)的 TRAF 多聚泛素化是 Ras 激發(fā)IKK所需，結(jié)果會(huì)造成p62缺陷細(xì)胞內(nèi)活性氧水平升高，這可能與 p62 缺陷細(xì)胞死亡率增加和 ras基因致腫瘤性下降有關(guān)。
3.3、p62與胱天蛋白酶8介導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路
凋亡是由基因控制的細(xì)胞程序性死亡過程，在維持機(jī)體發(fā)育和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定方面起著重要的作用。細(xì)胞凋亡可通過內(nèi)外源兩個(gè)途徑觸發(fā)，而胱天蛋白酶8主要與細(xì)胞外源性凋亡信號(hào)途徑有關(guān)。
在外源性凋亡過程中，凋亡配體TRAIL與細(xì)胞膜表面的死亡受體 4（death receptor 4，DR4）和DR5結(jié)合后募集Fas 相關(guān)死亡域蛋白，通過DD聚集作用，死亡反應(yīng)區(qū)端進(jìn)一步募集到胱天蛋白酶8前體，最后形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（death-inducingsignaling complex，DISC）。胱天蛋白酶 8 作為DISC的組成部分，能被cullin3泛素連接酶泛素化，泛素化的胱天蛋白酶8能與p62作用。隨后，p62促進(jìn)DISC復(fù)合物的聚集從而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞凋亡程序。細(xì)胞內(nèi) p62陽性聚集物可以作為一個(gè)決定細(xì)胞生存死亡的信號(hào)中樞：通過激活TRAF6-NF-κB 信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞存活；或通過促使胱天蛋白酶8和下游效應(yīng)胱天蛋白酶8的活化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
p62-核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）-抗氧化反應(yīng)元件（ARE）信號(hào)通路. 細(xì)胞質(zhì)中，一般Keap1-Nrf2通過Nrf2的泛素化被蛋白酶體降解；當(dāng)細(xì)胞受親電體（electrophile）或活性氧（ROS）刺激時(shí)，Keap1-Nrf2復(fù)合物解離，Keap1結(jié)合P62通過自噬降解，Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)作用于ARE進(jìn)而激活抗氧化基因和自噬相關(guān)基因表達(dá)。mTOR1：哺乳類動(dòng)物西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白復(fù)合物1；P：磷酸化；ub：泛素化；TBK1：TANK結(jié)合激酶；CK2：酪蛋白激酶2
4、p62在疾病發(fā)生中的作用
在自噬相關(guān)性疾病如神經(jīng)退行性疾病、腫瘤和炎癥等都會(huì)出現(xiàn)各種相關(guān)調(diào)控蛋白和泛素蛋白的聚集物，而p62是這些聚集物的作用中心。
4.1、p62與神經(jīng)退行性疾病
2002年，Ravikumar等最早提出神經(jīng)退行性病變的發(fā)生與神經(jīng)元自噬異常有關(guān)，短短十幾年時(shí)間自噬已成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默?。ˋlzheimerdisease，AD）和帕金森病（Parkinsondisease，PD）等多種神經(jīng)退行性疾病中都存在神經(jīng)元自噬活性的改變?，F(xiàn)有研究表明p62作為自噬接頭蛋白與上述神經(jīng)退行性病變發(fā)生直接相關(guān)。
亨廷頓病（Huntingtondisease，HD）是由于基因編碼區(qū)CAG序列過度擴(kuò)張，造成大量錯(cuò)誤折疊蛋白（htt蛋白）聚集而引發(fā)的神經(jīng)退行性疾病。已有研究發(fā)現(xiàn)，polyQ 蛋白的錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致神經(jīng)元變性。Nagaoka等［11］研究早就提出p62可偶聯(lián)polyQ蛋白，形成泛素化蛋白聚集物。然而，p62的作用機(jī)制迄今仍然不是很清楚。在 HD 小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，敲除p62將增加胞質(zhì)中polyQ蛋白聚集。這些研究表明，變性的htt蛋白可能通過p62聚集作用進(jìn)行選擇性自噬途徑清除。
AD 是一種典型的神經(jīng)退行性疾病，其病因主要包括tau蛋白過度磷酸化學(xué)說和神經(jīng)細(xì)胞凋亡學(xué)說等。早在2001年人們就發(fā)現(xiàn)了p62和泛素化蛋白在AD患者神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中大量聚集。大量文獻(xiàn)表明，AD與自噬性降解缺陷有關(guān)，p62通過UBA結(jié)構(gòu)域連接多聚泛素化tau蛋白，引導(dǎo)其進(jìn)入自噬體系統(tǒng)降解。然而p62和神經(jīng)原纖維纏結(jié)、其他聚集物結(jié)合抑制了它降解泛素化 tau 蛋白能力，成為AD發(fā)病原因之一。越來越多的證據(jù)表明，線粒體功能障礙在AD發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵的作用。p62的PB1區(qū)域異常會(huì)阻礙損壞的線粒體清除。
PD是一種黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行性丟失的神經(jīng)退行性疾病，突變的α-突觸核蛋白以及泛素蛋白陽性路易小體的異常聚集是主要的病理特征。許多體內(nèi)體外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)p62存在于路易小體聚集物中，α-突觸核蛋白聚集物需要p62受體蛋白才能進(jìn)入自噬-溶酶體清除。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)同樣表明，p62敲除導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白聚集物降解效率極大的降低。
4.2、p62與腫瘤
細(xì)胞自噬與腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系存在雙重性。一方面，在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞形成的早期階段，細(xì)胞自噬起抑制腫瘤發(fā)生的作用，尤其是在肝腫瘤中表現(xiàn)得特別明顯。如研究發(fā)現(xiàn)，atg5或atg7基因敲除小鼠會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性肝腫瘤，而p62的堆積至少部分與腫瘤發(fā)生有關(guān)。因?yàn)楫?dāng)同時(shí)敲除p62時(shí)，atg7-/- 小鼠肝腫瘤體積明顯變小。
在人類和小鼠腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了p62大量聚集以及自噬相關(guān)基因beclin1的缺失。如人類中至少 60%的肺腺癌和 90%的肺鱗癌中出現(xiàn) p62 水平的升高。所有這些結(jié)果均支持自噬缺陷導(dǎo)致的p62聚集在腫瘤形成中起重要作用。細(xì)胞內(nèi)p62聚集提高了患腫瘤的可能性，這可能同它激活了兩個(gè)活性氧清除系統(tǒng)有關(guān)，分別是 Nrf2 和 NF-κB，最后使癌細(xì)胞存活下來。同時(shí)，p62積聚也使基因組不穩(wěn)定從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。因此，通過激活自噬降低p62水平是一種有效的抗腫瘤策略，它既能阻斷NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，同時(shí)又下調(diào)Nrf2水平減少腫瘤細(xì)胞抗藥性和提高腫瘤細(xì)胞死亡率。
然而一旦腫瘤形成后，自噬卻能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和增殖。這主要是由于腫瘤細(xì)胞代謝旺盛，嚴(yán)重依賴于自噬來提供能量和營養(yǎng)需求的原因?？紤]到自噬在腫瘤進(jìn)展中的作用，抑制自噬活性也被作為在腫瘤進(jìn)展階段的一種腫瘤治療策略。同時(shí)，由于p62能激活胱天蛋白酶8凋亡途徑也可起到癌癥治療的作用。目前已觀察到 p62 缺陷細(xì)胞中NF-κB 信號(hào)通路活性下降導(dǎo)致活性氧清除減少，最終能引起細(xì)胞內(nèi)活性氧水平的升高和更多細(xì)胞發(fā)生凋亡。這也許能解釋p62缺陷細(xì)胞腫瘤活性下降的現(xiàn)象。
4.3、p62與其他疾病
隨著細(xì)胞自噬機(jī)制研究的不斷深入，越來越多的研究支持 p62 參與了其他多種疾病如感染性疾病、遺傳性疾病以及慢性疾病的發(fā)生發(fā)展過程。
當(dāng)細(xì)胞體內(nèi)侵入細(xì)菌時(shí)將會(huì)通過異體自噬起到保護(hù)作用。沙門菌屬侵入細(xì)胞內(nèi)，p62會(huì)在細(xì)菌周圍聚集，p62 的 UBA 結(jié)構(gòu)域（Ser403 位點(diǎn)）通過TBK1 激酶磷酸化，可增強(qiáng) p62 易位使微生物形成泛素陽性包涵體；隨后，p62的KIR結(jié)構(gòu)域（Ser351位點(diǎn)）磷酸化，使Keap1進(jìn)入泛素陽性包涵體，通過自噬途徑將菌清除。
佩吉特病是一種遺傳性疾病，主要特征是骨質(zhì)破壞和重建過程交替發(fā)生，并伴有并發(fā)癥出現(xiàn)。目前研究發(fā)現(xiàn)，p62的缺失會(huì)制NF-κB受體活化因子配體誘導(dǎo)的 NF-κB（UBA 區(qū)域缺失或突變）信號(hào)通路，將會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞異常的佩吉特病。
肥胖伴隨著炎癥的產(chǎn)生，p62通常抑制肥胖和提高能量消耗。已有研究表明，p62 可與 ERK1 和蛋白激酶 Cz 作用調(diào)節(jié)代謝平衡。p62-ERK1 調(diào)節(jié)成熟性肥胖和2型糖尿病，而p62-蛋白激酶Cz調(diào)節(jié)肥胖誘導(dǎo)的炎癥和2型糖尿病。
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