靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)如蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）通過劫持胞內(nèi)降解機(jī)器實(shí)現(xiàn)靶蛋白的選擇性降解，為藥物研發(fā)開辟了極具前景的新方向。但這些方法在降解絕大多數(shù)跨膜蛋白時(shí)面臨挑戰(zhàn)，因?yàn)樵S多跨膜蛋白因空間拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、胞外結(jié)構(gòu)域定位或膜區(qū)埋藏，難以被現(xiàn)有降解機(jī)制有效招募
2026年三月，復(fù)旦大學(xué)魯伯塤團(tuán)隊(duì)在?Cell?上發(fā)表了題為 "Hijacking ERAD for targeted degradation of transmembrane proteins"的研究型論文，首次創(chuàng)建了基于 ERAD 的小分子蛋白降解技術(shù)?ERADECs，為現(xiàn)有 TPD （PROTAC、LYTAC）難以高效降解跨膜蛋白提供了新的解決路徑，是靶向蛋白降解領(lǐng)域的里程碑突破。
現(xiàn)有策略在跨膜蛋白降解中面臨的三類挑戰(zhàn)
胞質(zhì) E3 接觸不到 ER 合成的跨膜蛋白
溶酶體途徑易被內(nèi)體循環(huán)回收，效率低
抗體或蛋白類降解策略在組織滲透、給藥方式和制造復(fù)雜度方面存在挑戰(zhàn)
研究結(jié)果
地奈德（desonide）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng) E3 泛素連接酶 SYVN1 的直接結(jié)合小分子
研究人員首先鑒定出地奈德是內(nèi)質(zhì)網(wǎng) E3 泛素連接酶 SYVN1 的直接結(jié)合小分子，并通過?SPR、MST、ITC 等多種方法證實(shí)二者存在微摩爾級(jí)親和力。
進(jìn)一步篩選發(fā)現(xiàn)，地奈德及其結(jié)構(gòu)類似物布地奈德、去異丁基環(huán)索奈德可結(jié)合 SYVN1，而潑尼松龍則不能，確定了地奈德可作為劫持 ERAD 通路的 “化學(xué)彈頭”，同時(shí)證實(shí)地奈德誘導(dǎo)突變亨廷頓蛋白（mHTT）降解的過程完全依賴 SYVN1。
證明地奈德直接結(jié)合 SYVN1
ERADECs 通過 SYVN1-ERAD 通路高效降解跨膜蛋白 PD-L1
研究人員基于地奈德設(shè)計(jì)并合成了靶向 PD-L1 的 ERADECs 降解分子，這類嵌合體在低納摩爾濃度下即可高效降解 PD-L1，降解率超過 90%，且具有亞納摩爾級(jí)別的 DC50，達(dá)到傳統(tǒng)?PROTAC?難以實(shí)現(xiàn)的跨膜蛋白降解效率。
機(jī)制研究證實(shí)，ERADECs 通過SYVN1 依賴的 ERAD 通路將 PD-L1 多泛素化后經(jīng)蛋白酶體降解，整個(gè)過程不依賴溶酶體，也不受內(nèi)體回收影響，具有明確的通路特異性。
證明ERADECs 強(qiáng)效降解 PD-L1
科研助力
Cort108297：作為 GR 拮抗劑，用來 “排除 GR”，證明 ERADECs 的降解作用完全不依賴激素通路，只依賴 SYVN1–ERAD 通路。
解析 ERADECs 結(jié)合位點(diǎn)并證實(shí)其高度特異性與安全性
研究進(jìn)一步解析了 ERADECs 與 SYVN1 的結(jié)合模式，確定其結(jié)合位點(diǎn)位于 SYVN1 的跨膜結(jié)構(gòu)域 TM3–8 區(qū)域，其中酪氨酸 Y227 是關(guān)鍵作用位點(diǎn)。同時(shí)證實(shí) ERADECs 可介導(dǎo) SYVN1、降解分子與 PD-L1 形成穩(wěn)定三元復(fù)合物，且具有強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)，蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果表明其降解具有高度特異性，僅顯著降低 PD-L1 水平，不影響細(xì)胞正常 ERAD 功能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)，且作用不依賴糖皮質(zhì)激素受體 GR。
定位結(jié)合位點(diǎn)在 SYVN1 的跨膜區(qū) TM3–8
體內(nèi)強(qiáng)效抑瘤且可拓展至 EGFR，成為通用跨膜蛋白降解平臺(tái)
在體內(nèi)腫瘤模型中，PD-L1 靶向 ERADECs 表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果，抑瘤能力優(yōu)于臨床使用的 PD-L1 抗體阿替利珠單抗，可顯著降低腫瘤組織 PD-L1 水平并增加 T 細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，該策略可成功拓展至跨膜靶點(diǎn) EGFR，證明?ERADEC 技術(shù)是通用、高效、可擴(kuò)展的跨膜蛋白降解平臺(tái)，為跨膜蛋白靶向藥物開發(fā)提供了全新方向。
總結(jié)
復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院與海軍軍醫(yī)大學(xué)（第二軍醫(yī)大學(xué)）藥學(xué)院團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)?ERADECs?技術(shù)，通過劫持細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解通路（ERAD），用小分子實(shí)現(xiàn)跨膜蛋白高效、特異性降解，對(duì) PD-L1 降解效果遠(yuǎn)超臨床抗體，并可拓展到 EGFR 等靶點(diǎn)，解決了蛋白降解領(lǐng)域長(zhǎng)期難以攻克的跨膜蛋白降解難題。
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