文章來源：科研圈?2018-05-12
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院賈璐萌，李亭亭（李程研究組）
上回說到Hi-C更適用于研究大尺Hi度上的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，而不適用于研究轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件之間的相互作用。
轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件主要包括啟動子，增強(qiáng)子，絕緣子和抑制子。在轉(zhuǎn)錄的起始階段，基因的啟動子與其他遠(yuǎn)距離調(diào)控元件（增強(qiáng)子，絕緣子和抑制子）空間靠近（圖4）。距離調(diào)控元件通過幫助啟動子招募具有抑制或者激活功能的轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄（Zhang et al。，2013）。為了結(jié)合轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白，這些轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件通常缺少核小體的結(jié)合，這使用活躍調(diào)控區(qū)域的染色質(zhì)相對開放（開放染色質(zhì)）。針對轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件的這些特點(diǎn)，可通過捕獲轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白結(jié)合區(qū)域[ChIP-seq（Johnson et al。，2007）]和捕獲染色質(zhì)開放區(qū)域[DNase-seq（Boyle等人，2008），F(xiàn)AIRE-seq（Giresi等人，2007），MNase-seq（Schlesinger等人，2013），ATAC-seq（Buenrostro等人，2013） -seq（Ponnaluri等，2017）]的技術(shù)來檢測轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件。
為了更好的捕獲基因組轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件之間的遠(yuǎn)距離相互作用，結(jié)合轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件檢測技術(shù)的其他染色質(zhì)構(gòu)象捕獲方法被提出。這些方法主要包括三類。
第一類，是轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白介導(dǎo)的染色質(zhì)相互作用的捕獲技術(shù)（Chia-PET（Fullwood等人，2009），HiChIP（Mumbach等人，2016），PLAC-seq（Fang等人， 2016））。在這類技術(shù)中，最早被提出的是阮一駿等開發(fā)的嘉PET技術(shù)（圖5）。在上回說到喜-C更適用于研究大尺度上的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，而不適用于研究轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件之間的相互作用。
轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件主要包括啟動子，增強(qiáng)子，絕緣子和抑制子。在轉(zhuǎn)錄的起始階段，基因的啟動子與其他遠(yuǎn)距離調(diào)控元件（增強(qiáng)子，絕緣子和抑制子）空間靠近（圖4）。距離調(diào)控元件通過幫助啟動子招募具有抑制或者激活功能的轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄（Zhang et al。，2013）。為了結(jié)合轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白，這些轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件通常缺少核小體的結(jié)合，這使用活躍調(diào)控區(qū)域的染色質(zhì)相對開放（開放染色質(zhì)）。針對轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件的這些特點(diǎn)，可通過捕獲轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白結(jié)合區(qū)域[ChIP-seq（Johnson et al。，2007）]和捕獲染色質(zhì)開放區(qū)域[DNase-seq（Boyle等人，2008），F(xiàn)AIRE-seq（Giresi等人，2007），MNase-seq（Schlesinger等人，2013），ATAC-seq（Buenrostro等人，2013） -seq（Ponnaluri等，2017）]的技術(shù)來檢測轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件。
為了更好的捕獲基因組轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件之間的遠(yuǎn)距離相互作用，結(jié)合轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件檢測技術(shù)的其他染色質(zhì)構(gòu)象捕獲方法被提出。這些方法主要包括三類。
第一類，是轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白介導(dǎo)的染色質(zhì)相互作用的捕獲技術(shù)（Chia-PET（Fullwood等人，2009），HiChIP（Mumbach等人，2016），PLAC-seq（Fang等人， 2016））。在這類技術(shù)中，最早被提出的是阮一駿等開發(fā)的嘉PET技術(shù)（圖5）。在嘉PET技術(shù)中，交聯(lián)好的染色質(zhì)首先被超聲打碎成獨(dú)立的相互作用復(fù)合體;結(jié)合有目的蛋白的復(fù)合體通過免疫沉淀技術(shù)被富集;目的蛋白結(jié)合的復(fù)合體的DNA末端被連接包含MMEI位點(diǎn)的生物素化寡核苷酸接頭;通過連接體間的連接，目的蛋白介導(dǎo)的存在相互作用的DNA被連接至同一片段; MmeI片段化DNA后，DNA被純化;隨后PET片段被建立庫測序.Chia-PET作為一種可以有效富集蛋白介導(dǎo)的染色質(zhì)間相互作用的技術(shù)，自開發(fā)以來，得到了廣泛的應(yīng)用.RNAPII ChIA-PET及CTCF ChIA-PET技術(shù)不僅幫助解析了轉(zhuǎn)錄相關(guān)的染色質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)（Li等，2012; Tang等，2015 ），還成功幫助解?了解非編碼區(qū)SNP位點(diǎn)對遠(yuǎn)距離調(diào)控基因表達(dá)的影響（Tang et al。，2015）。2017年，同樣是用于捕獲基因組轉(zhuǎn)換調(diào)控元件之間的遠(yuǎn)距離相互作用的技術(shù)Hi-ChIP（Mumbach這兩種技術(shù)都在Hi-C技術(shù)的基礎(chǔ)上結(jié)合了免疫沉淀技術(shù)，從實(shí)驗(yàn)?zāi)康纳吓cChIA-PET一致，目前來看，與嘉PET技術(shù)相比，喜芯片與PLAC-SEQ能得到更高比例的有效讀取。相信喜芯片與PLAC-seq的也將被廣泛應(yīng)用于蛋白介導(dǎo)的染色質(zhì)相互作用的研究。
第二類，是目的探針?biāo)趨^(qū)域的染色質(zhì)相互作用的捕獲（Capture Hi-C）。這類技術(shù)以啟動子捕獲Hi-C（Mifsud等，2015）技術(shù)為代表，根據(jù)啟動子區(qū)域設(shè)計(jì)RNA探針，在高 - C實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上加入了一步探針的富集，檢測啟動子探針?biāo)趨^(qū)域的染色質(zhì)相互作用。
第三類，是基于開放染色質(zhì)間相互作用的捕獲[DNase Hi-C（Ma等人，2015），Micro-C（Hsieh等人，2015），BL-Hi-C（Liang等人， ，DNase Hi-C技術(shù)使用DNase酶取代Hi-C實(shí)驗(yàn)中的限制性內(nèi)切酶，消化染色質(zhì)，可特異性地捕獲DNase I敏感的開放染色質(zhì)間相互作用（Ma et al。 ，2015）.Micro-C技術(shù)使用MNase取代Hi-C實(shí)驗(yàn)中的限制性內(nèi)切酶消化染色質(zhì)，可以得到核小體尺度分辨率的DNA相互作用圖譜（Hsieh等，2015）.BL- Hi-C技術(shù)使用識別序列為“GGCC”的限制性內(nèi)切酶HaeIII進(jìn)行染色質(zhì)消化。由于結(jié)合有轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白及結(jié)構(gòu)蛋白的活躍染色質(zhì)區(qū)域DNA的GC堿基組成比例更高，故BL-喜-C可富集高GC區(qū)域的活躍染色質(zhì)間的相互作用。
這些方法各有優(yōu)劣及側(cè)重，從不同層面上解析染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)，回答重要生物學(xué)問題.Chia-PET（Fullwood等人，2009），HiChIP（Mumbach等人，2016），PLAC-seq （Fang et al。，2016）僅能捕獲某一種蛋白介導(dǎo)的染色質(zhì)間的相互作用; Capture Hi-C技術(shù)通過特異性探針，捕獲探針?biāo)趨^(qū)域（如啟動子區(qū)）染色質(zhì)間相互作用（Mifsud et al。，2015）; DNase Hi-C雖然可以富集開放染色質(zhì)之間的相互作用，但是由于DNase I整合效率非常高，高度片段化的染色質(zhì)之間自連或隨機(jī)連接，減少了真實(shí)相互作用的捕獲比例（Li et al。，2018）.BL-Hi-C捕獲了10000多個高GC區(qū)域的染色質(zhì)相互作用，這些相互作用大多是CTCF HiChIP及RNAPII HiChIP的子集。這些技術(shù)雖然各有優(yōu)勢，然而大都依賴目的蛋白，探針序列，酶切偏好。綜上所述，一種不依賴于探針序列及蛋白抗體，用染色質(zhì)開放程度為富集條件，直接高效富集全基?組活躍轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件間相互作用的技術(shù)需要被開發(fā)。
OCEAN-C（Open Chromatin Enrichment And Network Hi-C）技術(shù)（圖 6）(Li et al., 2018)是結(jié)合了 FAIRE-seq 技術(shù)及 Hi-C 技術(shù)的關(guān)鍵步驟而開發(fā)的一種可以不依賴蛋白抗體及靶序列的新技術(shù)。在OCEAN-C技術(shù)中，染色質(zhì)首先被甲醛交聯(lián)；隨后，染色質(zhì)被限制性內(nèi)切酶（MboI）消化；DNA末端修復(fù)時引入帶有生物素標(biāo)記的脫氧核糖核苷酸；隨后空間存在相互作用的DNA被連接；超聲打斷染色質(zhì)后，開放染色質(zhì)被酚-氯仿抽提；最后，存在相互作用的開放染色質(zhì)因?yàn)橛猩锼匦盘?，可以被富集用于后續(xù)文庫構(gòu)建。?
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與其他技術(shù)相比，第一：OCEAN- C 技術(shù)不僅能檢測到TAD、compartments等三維基因組結(jié)構(gòu)，而且同時富集開放染色質(zhì)區(qū)域及這些開放染色質(zhì)之間的相互作用。第二：我們在三種 B 細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞(U266，RPMI8226，GM12878)中應(yīng)用了 OCEAN-C 技術(shù)，發(fā)現(xiàn)三種細(xì)胞中均有近 10000 個開放染色質(zhì)相互作用中心(HOCI)。HOCI長度在 1 kb 左右、以活躍啟動子及增強(qiáng)子為主、并結(jié)合有大量轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白。許多HOCI也與Super-enhancer、broad H3K4me3區(qū)域有重合，幫助理解這些新發(fā)現(xiàn)的重要調(diào)控區(qū)域內(nèi)部和之間的互作（圖7）。第三：HOCI作為相互作用網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)，與其他開放染色質(zhì)互作，形成全基因組開放染色質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控基因表達(dá)（圖8）。
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?隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術(shù)被開發(fā)。三維基因組實(shí)驗(yàn)技術(shù)的應(yīng)用越來越廣泛，在細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、疾病、指導(dǎo)基因組組裝等各方面的研究中都有應(yīng)用。例如，Hi-C技術(shù)用于研究細(xì)胞有絲分裂過程中的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化：在有絲分裂中期，染色質(zhì)會失去分區(qū)和 TAD結(jié)構(gòu)，坍縮為一個密集的染色質(zhì)狀態(tài) (Naumova et al., 2013)；5C技術(shù)用于研究干細(xì)胞分化過程中核染色質(zhì)的變化：在分化過程中，由于染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的變化，OCT4的啟動子和遠(yuǎn)程增強(qiáng)子的相互作用減弱，導(dǎo)致OCT4表達(dá)量下降，促進(jìn)細(xì)胞分化 (Beagan et al., 2016)。Hi-C技術(shù)同樣成功揭示了TAD邊界的變化對疾病產(chǎn)生的影響：TAD邊界遭到破壞造成原本被隔離的增強(qiáng)子與啟動子形成異常的相互作用，導(dǎo)致基因時空表達(dá)的紊亂而產(chǎn)生疾病，如手指畸形疾病 (Lupianez et al., 2015)和大腦膠質(zhì)瘤 (Flavahan et al., 2016)；
如今，隨著三維基因組研究方法的更新和研究范圍的擴(kuò)展，越來越多的新的染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術(shù)被開發(fā)。最近，曹罡課題組和李國亮課題組又合作開發(fā)了更加高效經(jīng)濟(jì)的DLO Hi-C技術(shù)(Lin et al., 2018)。不僅如此，單細(xì)胞Hi-C技術(shù)也逐漸被開發(fā) (Flyamer et al., 2017; Nagano et al., 2013; Ramani et al., 2017)。2014年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)為此專門制定了4DN計(jì)劃（4D Nucleome）(Dekker et al., 2017)，斥資1.2億美元資助了24個研究項(xiàng)目。4DN計(jì)劃結(jié)合三維基因組學(xué)、單細(xì)胞測序、單細(xì)胞實(shí)時成像等前沿技術(shù)，開展標(biāo)準(zhǔn)化、高通量、單細(xì)胞層面、可動態(tài)觀測的三維基因組學(xué)技術(shù)和應(yīng)用研究。這些技術(shù)和項(xiàng)目融合了多學(xué)科的技術(shù)，將極大地促進(jìn)后基因組學(xué)時代從基因組的一維列研究向四維的基因組空間結(jié)構(gòu)和隨時間變化的研究轉(zhuǎn)變。我們將繼續(xù)開發(fā)和應(yīng)用OCEAN-C技術(shù)，研究以富集超級增強(qiáng)子、broad H3K4me3等結(jié)合有大量轉(zhuǎn)錄因子的基因調(diào)控元件間的相互作用，并與基因表達(dá)變化關(guān)聯(lián)，幫助進(jìn)一步闡明基因組結(jié)構(gòu)、功能與疾病的關(guān)系。
技術(shù)中，交聯(lián)好的染色質(zhì)首先被超聲打碎成獨(dú)立的相互作用復(fù)合體;結(jié)合有目的蛋白的復(fù)合體通過免疫沉淀技術(shù)被富集;目的蛋白結(jié)合的復(fù)合體的DNA末端被連接包含MMEI位點(diǎn)的生物素化寡核苷酸接頭;通過連接體間的連接，目的蛋白介導(dǎo)的存在相互作用的DNA被連接至同一片段; MmeI片段化DNA后，DNA被純化;隨后PET片段被建立庫測序.Chia-PET作為一種可以有效富集蛋白介導(dǎo)的染色質(zhì)間相互作用的技術(shù)，自開發(fā)以來，得到了廣泛的應(yīng)用.RNAPII ChIA-PET及CTCF ChIA-PET技術(shù)不僅幫助解析了轉(zhuǎn)錄相關(guān)的染色質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)（Li等，2012; Tang等，2015 ），還成功幫助解?了解非編碼區(qū)SNP位點(diǎn)對遠(yuǎn)距離調(diào)控基因表達(dá)的影響（Tang et al。，2015）。2017年，同樣是用于捕獲基因組轉(zhuǎn)換調(diào)控元件之間的遠(yuǎn)距離相互作用的技術(shù)Hi-ChIP（Mumbach這兩種技術(shù)都在Hi-C技術(shù)的基礎(chǔ)上結(jié)合了免疫沉淀技術(shù)，從實(shí)驗(yàn)?zāi)康纳吓cChIA-PET一致，目前來看，與嘉PET技術(shù)相比，喜芯片與PLAC-SEQ能得到更高比例的有效讀取。相信喜芯片與PLAC-seq的也將被廣泛應(yīng)用于蛋白介導(dǎo)的染色質(zhì)相互作用的研究。
第二類，是目的探針?biāo)趨^(qū)域的染色質(zhì)相互作用的捕獲（Capture Hi-C）。這類技術(shù)以啟動子捕獲Hi-C（Mifsud等，2015）技術(shù)為代表，根據(jù)啟動子區(qū)域設(shè)計(jì)RNA探針，在高 - C實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上加入了一步探針的富集，檢測啟動子探針?biāo)趨^(qū)域的染色質(zhì)相互作用。
第三類，是基于開放染色質(zhì)間相互作用的捕獲[DNase Hi-C（Ma等人，2015），Micro-C（Hsieh等人，2015），BL-Hi-C（Liang等人， ，DNase Hi-C技術(shù)使用DNase酶取代Hi-C實(shí)驗(yàn)中的限制性內(nèi)切酶，消化染色質(zhì)，可特異性地捕獲DNase I敏感的開放染色質(zhì)間相互作用（Ma et al。 ，2015）.Micro-C技術(shù)使用MNase取代Hi-C實(shí)驗(yàn)中的限制性內(nèi)切酶消化染色質(zhì)，可以得到核小體尺度分辨率的DNA相互作用圖譜（Hsieh等，2015）.BL- Hi-C技術(shù)使用識別序列為“GGCC”的限制性內(nèi)切酶HaeIII進(jìn)行染色質(zhì)消化。由于結(jié)合有轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白及結(jié)構(gòu)蛋白的活躍染色質(zhì)區(qū)域DNA的GC堿基組成比例更高，故BL-喜-C可富集高GC區(qū)域的活躍染色質(zhì)間的相互作用。
這些方法各有優(yōu)劣及側(cè)重，從不同層面上解析染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)，回答重要生物學(xué)問題.Chia-PET（Fullwood等人，2009），HiChIP（Mumbach等人，2016），PLAC-seq （Fang et al。，2016）僅能捕獲某一種蛋白介導(dǎo)的染色質(zhì)間的相互作用; Capture Hi-C技術(shù)通過特異性探針，捕獲探針?biāo)趨^(qū)域（如啟動子區(qū)）染色質(zhì)間相互作用（Mifsud et al。，2015）; DNase Hi-C雖然可以富集開放染色質(zhì)之間的相互作用，但是由于DNase I整合效率非常高，高度片段化的染色質(zhì)之間自連或隨機(jī)連接，減少了真實(shí)相互作用的捕獲比例（Li et al。，2018）.BL-Hi-C捕獲了10000多個高GC區(qū)域的染色質(zhì)相互作用，這些相互作用大多是CTCF HiChIP及RNAPII HiChIP的子集。這些技術(shù)雖然各有優(yōu)勢，然而大都依賴目的蛋白，探針序列，酶切偏好。綜上所述，一種不依賴于探針序列及蛋白抗體，用染色質(zhì)開放程度為富集條件，直接高效富集全基?組活躍轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件間相互作用的技術(shù)需要被開發(fā)。
OCEAN-C（Open Chromatin Enrichment And Network Hi-C）技術(shù)（圖 6）(Li et al., 2018)是結(jié)合了 FAIRE-seq 技術(shù)及 Hi-C 技術(shù)的關(guān)鍵步驟而開發(fā)的一種可以不依賴蛋白抗體及靶序列的新技術(shù)。在OCEAN-C技術(shù)中，染色質(zhì)首先被甲醛交聯(lián)；隨后，染色質(zhì)被限制性內(nèi)切酶（MboI）消化；DNA末端修復(fù)時引入帶有生物素標(biāo)記的脫氧核糖核苷酸；隨后空間存在相互作用的DNA被連接；超聲打斷染色質(zhì)后，開放染色質(zhì)被酚-氯仿抽提；最后，存在相互作用的開放染色質(zhì)因?yàn)橛猩锼匦盘?，可以被富集用于后續(xù)文庫構(gòu)建。?
與其他技術(shù)相比，第一：OCEAN- C 技術(shù)不僅能檢測到TAD、compartments等三維基因組結(jié)構(gòu)，而且同時富集開放染色質(zhì)區(qū)域及這些開放染色質(zhì)之間的相互作用。第二：我們在三種 B 細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞(U266，RPMI8226，GM12878)中應(yīng)用了 OCEAN-C 技術(shù)，發(fā)現(xiàn)三種細(xì)胞中均有近 10000 個開放染色質(zhì)相互作用中心(HOCI)。HOCI長度在 1 kb 左右、以活躍啟動子及增強(qiáng)子為主、并結(jié)合有大量轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白。許多HOCI也與Super-enhancer、broad H3K4me3區(qū)域有重合，幫助理解這些新發(fā)現(xiàn)的重要調(diào)控區(qū)域內(nèi)部和之間的互作（圖7）。第三：HOCI作為相互作用網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)，與其他開放染色質(zhì)互作，形成全基因組開放染色質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控基因表達(dá)（圖8）。
?隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術(shù)被開發(fā)。三維基因組實(shí)驗(yàn)技術(shù)的應(yīng)用越來越廣泛，在細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、疾病、指導(dǎo)基因組組裝等各方面的研究中都有應(yīng)用。例如，Hi-C技術(shù)用于研究細(xì)胞有絲分裂過程中的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化：在有絲分裂中期，染色質(zhì)會失去分區(qū)和 TAD結(jié)構(gòu)，坍縮為一個密集的染色質(zhì)狀態(tài) (Naumova et al., 2013)；5C技術(shù)用于研究干細(xì)胞分化過程中核染色質(zhì)的變化：在分化過程中，由于染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的變化，OCT4的啟動子和遠(yuǎn)程增強(qiáng)子的相互作用減弱，導(dǎo)致OCT4表達(dá)量下降，促進(jìn)細(xì)胞分化 (Beagan et al., 2016)。Hi-C技術(shù)同樣成功揭示了TAD邊界的變化對疾病產(chǎn)生的影響：TAD邊界遭到破壞造成原本被隔離的增強(qiáng)子與啟動子形成異常的相互作用，導(dǎo)致基因時空表達(dá)的紊亂而產(chǎn)生疾病，如手指畸形疾病 (Lupianez et al., 2015)和大腦膠質(zhì)瘤 (Flavahan et al., 2016)；
如今，隨著三維基因組研究方法的更新和研究范圍的擴(kuò)展，越來越多的新的染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術(shù)被開發(fā)。最近，曹罡課題組和李國亮課題組又合作開發(fā)了更加高效經(jīng)濟(jì)的DLO Hi-C技術(shù)(Lin et al., 2018)。不僅如此，單細(xì)胞Hi-C技術(shù)也逐漸被開發(fā) (Flyamer et al., 2017; Nagano et al., 2013; Ramani et al., 2017)。2014年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)為此專門制定了4DN計(jì)劃（4D Nucleome）(Dekker et al., 2017)，斥資1.2億美元資助了24個研究項(xiàng)目。4DN計(jì)劃結(jié)合三維基因組學(xué)、單細(xì)胞測序、單細(xì)胞實(shí)時成像等前沿技術(shù)，開展標(biāo)準(zhǔn)化、高通量、單細(xì)胞層面、可動態(tài)觀測的三維基因組學(xué)技術(shù)和應(yīng)用研究。這些技術(shù)和項(xiàng)目融合了多學(xué)科的技術(shù)，將極大地促進(jìn)后基因組學(xué)時代從基因組的一維列研究向四維的基因組空間結(jié)構(gòu)和隨時間變化的研究轉(zhuǎn)變。我們將繼續(xù)開發(fā)和應(yīng)用OCEAN-C技術(shù)，研究以富集超級增強(qiáng)子、broad H3K4me3等結(jié)合有大量轉(zhuǎn)錄因子的基因調(diào)控元件間的相互作用，并與基因表達(dá)變化關(guān)聯(lián)，幫助進(jìn)一步闡明基因組結(jié)構(gòu)、功能與疾病的關(guān)系。
