靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)核心區(qū)域的動(dòng)態(tài)連接的調(diào)制激活

來自哈佛醫(yī)學(xué)院的Tang wei和Stufflebeam等人在PNAS上發(fā)文，主要介紹了其針對(duì)靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)核心區(qū)域的動(dòng)態(tài)連接影響局部神經(jīng)激活的研究。文章指出盡管目前針對(duì)大腦模塊的隔離和聚合有大量的研究，但是對(duì)于分離的模塊之間如何進(jìn)行聚合的了解仍然不足。這個(gè)問題的核心是探尋腦區(qū)如何受其他腦區(qū)影響而變化的機(jī)制。在這里，這項(xiàng)研究探尋了兩個(gè)腦區(qū)的連接如何影響特定腦區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)。通過來自同一組被試（29個(gè)樣本）的靜息態(tài)fMRI以及MEG數(shù)據(jù),分析樣本靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)（DMN）兩個(gè)核心區(qū)域的靜息態(tài)關(guān)系，得到10-Hz范圍內(nèi)，后扣帶皮質(zhì)（PCC）對(duì)前扣帶皮質(zhì)（ACC）的定向影響。這種隨時(shí)間變化的影響與ACC信號(hào)的強(qiáng)度變化相關(guān)：在13-16Hz使頻譜強(qiáng)度下降，1-7Hz和30-55Hz會(huì)使頻譜強(qiáng)度增加。研究還發(fā)現(xiàn)，30-55Hz的振幅與ACC中3-4Hz的激活相位耦合。這些結(jié)果表明局部頻譜變化與腦網(wǎng)絡(luò)之間具有相關(guān)性。這些頻譜信息可以表明PCC-ACC連接在靜息態(tài)下的功能性作用，同時(shí)幫助理解局部激活和大腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)之間的動(dòng)態(tài)關(guān)系。

大尺度腦活動(dòng)的一個(gè)基本特征是隔離和聚合。不同的腦區(qū)可以在認(rèn)知過程中被激活，并形成一定神經(jīng)表達(dá)。這些隔離的腦區(qū)通過腦網(wǎng)絡(luò)連接相互影響，最終導(dǎo)致確定行為的腦區(qū)聚合結(jié)果。隔離和聚合這兩個(gè)對(duì)偶特征確定了認(rèn)知過程中的兩個(gè)主要研究方向：1）響應(yīng)認(rèn)知子過程的腦區(qū)局部激活的研究;2）跨區(qū)域耦合的研究，其反應(yīng)了模塊之間的聚合。雖然神經(jīng)影像學(xué)領(lǐng)域在兩個(gè)方向上的研究都有進(jìn)展，但研究結(jié)果之間仍存在差距。對(duì)于隔離模塊間如何聚合的生物學(xué)基礎(chǔ)的了解仍然不足。其問題的核心是了解一個(gè)腦區(qū)在其他腦區(qū)影響下的局部激活響應(yīng)機(jī)制，一個(gè)重要的步驟是得到網(wǎng)絡(luò)的下一步輸出。然而，目前的研究主要針對(duì)腦區(qū)自身的激活或者腦區(qū)的連接單獨(dú)進(jìn)行研究，并沒有進(jìn)一步對(duì)這兩者之間的關(guān)系進(jìn)行探究。這項(xiàng)研究的困難在于如何同時(shí)研究腦區(qū)連通性和腦區(qū)激活。這種方式需要具有很高時(shí)空分辨率的數(shù)據(jù)，這對(duì)于目前的成像技術(shù)而言是很難實(shí)現(xiàn)的，最近，開始有研究試圖彌補(bǔ)這些差距。一種方式是對(duì)fMRI序列用滑動(dòng)窗方式處理，從而增加時(shí)間信息。另外一種方式是利用MEG連接與fMRI結(jié)合，驗(yàn)證可能連通性和腦區(qū)活動(dòng)的關(guān)系。這些新方法利用了腦網(wǎng)絡(luò)的時(shí)空關(guān)系。從而能夠?qū)δX區(qū)連接和腦區(qū)激活關(guān)系進(jìn)行研究?？紤]到靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)（DMN）在靜息狀態(tài)下可以避免刺激驅(qū)動(dòng)引起的激活干擾，以及，DMN是對(duì)于持續(xù)的研究認(rèn)知功能分析非常有效，因此，研究選擇了研究DMN與腦區(qū)激活的相關(guān)性的研究。研究采集了同一組受試者的fMRI和MEG數(shù)據(jù)，并將分析集中在DMN的兩個(gè)核心區(qū)域：前和后扣帶皮質(zhì)（ACC，PCC）。在fMRI的指導(dǎo)下在MEG空域建立ACC－PCC的短時(shí)格蘭杰因果關(guān)系（GC）。這種動(dòng)態(tài)度量能夠讓我們檢測(cè)腦區(qū)內(nèi)神經(jīng)激活引起的光譜變化以及這種變化如何與腦區(qū)間的連接相關(guān)的關(guān)系。研究結(jié)果表明腦區(qū)之間的相互作用能夠?qū)崟r(shí)地影響腦區(qū)內(nèi)激活。特別地，研究指出PCC在一個(gè)頻帶中的影響與ACC在多個(gè)頻帶中的局部頻譜變化相關(guān)。此外，腦區(qū)內(nèi)部頻帶保持了相位幅度關(guān)系，揭示了PCC-ACC之間的功能聯(lián)系。

結(jié)論

?首先，文章驗(yàn)證了MEG空間中獲得的ACC-PCC連接的GC可靠性。這個(gè)過程包括兩個(gè)步驟：１）利用功能連接MRI（fcMRI）作為指導(dǎo)，構(gòu)建MEG頻域中的ACC-PCC連接。２）利用該頻域計(jì)算ACC和PCC之間的的GC圖。接著，研究驗(yàn)證了GC的時(shí)間變化是否與MEG源信號(hào)的局部功率變化相關(guān)。比較了GC到一個(gè)區(qū)域較強(qiáng)的時(shí)間段和當(dāng)GC較弱時(shí)的功率譜密度（PSD）。 對(duì)于顯示PSD差異的源信號(hào)的頻率分量，研究測(cè)試了交叉頻率耦合以驗(yàn)證大腦的模塊激活是否具有一定的功能意義。文章選用10 Hz神經(jīng)活動(dòng)來計(jì)算fMRI的連接。利用MEG之間功率計(jì)算ACC-PCC之間的時(shí)間相關(guān)性，作為MEG連通性的測(cè)度。利用正交化消除源信號(hào)的零滯后相關(guān)。計(jì)算1至56Hz之間的ACC-PCC不同頻率的的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)10Hz強(qiáng)度的相關(guān)性最高（圖1A）。另外，其還利用BOLD信號(hào)計(jì)算量ACC和PCC之間的fcMRI。10Hz功率得到的連接和fMRI連接具有顯著的樣本間相關(guān)性，（Pearson’s r = 0.39, P <

0.04, 圖1B）。顯示了在10Hz功率下個(gè)體有強(qiáng)的fcMRI通常會(huì)有強(qiáng)的MEG連接。因此，研究采用10Hz功率下的神經(jīng)激活來計(jì)算ACC和PCC之間的連接。

圖１．MEG連接在10Hz下與fcMRI連接有很強(qiáng)的相關(guān)性。（A）ACC和PCC的MEG信號(hào)的時(shí)間相關(guān)性的散點(diǎn)圖，顏色代表Pearson相關(guān)的大小，和弦標(biāo)記顯著性r值，（B）FcMRI在10Hz左右的MEG連接散點(diǎn)圖，每個(gè)點(diǎn)代表樣本，黑色為回歸線。

圖２，10Hz下的GC圖。一個(gè)特定樣本的示例，顯示為種子點(diǎn)與任意腦區(qū)在一個(gè)時(shí)間段內(nèi)的GC直方圖,值為零表示沒有GC流（B）PCC種子點(diǎn)的顯著性檢驗(yàn)。（C）ACC的流入（左）和PCC的流出（右）的組級(jí)估計(jì)。

基于種子點(diǎn)的ACC和PCC之間的空間特異性GC計(jì)算

利用滑動(dòng)窗，計(jì)算每個(gè)滑動(dòng)窗10Hz范圍內(nèi)的ACC-PCC的GC，作為滑動(dòng)窗的動(dòng)態(tài)MEG連接測(cè)度。在測(cè)試連通性和腦區(qū)活動(dòng)之間的關(guān)聯(lián)性之前，首先檢查GC測(cè)量的空間特異性。這一步同時(shí)了驗(yàn)證GC有效地驗(yàn)證了連通性，以及排除了在先前分析中由于ACC和PCC區(qū)域的預(yù)選引起的潛在偏差。為此，使用基于種子點(diǎn)的方法：當(dāng)一個(gè)地區(qū)被設(shè)置為種子時(shí)，GC測(cè)量應(yīng)該在其他區(qū)域周圍顯示大的聚類值，并在皮層的其余部分顯示隨機(jī)的小值。在這里使用出種子點(diǎn)和入種子點(diǎn)的GC之間的差值（圖2A），來替代原始GC值。正分被標(biāo)記為“流出”，負(fù)分標(biāo)記為“流入”。不同時(shí)間段進(jìn)行非參數(shù)聚類水平測(cè)試，以確定每個(gè)頂點(diǎn)的GC流的顯著性。有效頂點(diǎn)被標(biāo)記為感興趣區(qū)域（ROI），表示GC值較大的區(qū)域（圖2B）。得到ROI后，在每個(gè)受試者中繪制ROI，然后在對(duì)象之間覆蓋以得出組級(jí)別的估計(jì)（圖2C）。對(duì)于ACC種子區(qū)域的流入影響，在所有29個(gè)受試者中，PPC表現(xiàn)出大于對(duì)照的GC影響。對(duì)于PCC種子區(qū)域的流出影響　，在28個(gè)受試者中，受GC影響，ACC成為ROI。我們?cè)贏CC流出圖或ACC的 ROI中的PCC流入圖中的沒有找到PCC的

ROI（圖S1和S2）。結(jié)果一致地表明，GC影響是由PCC直接指向ACC的。

ACC中與AC相關(guān)的功率譜變化

基于種子的GC圖不僅驗(yàn)證了ACC-PCC相互作用的空間特異性，而且提出了作用的方向不對(duì)稱性。從PCC指向ACC有更強(qiáng)的GC，反之亦然，研究探尋了ACC中的局部活動(dòng)如何根據(jù)PCC的GC影響而改變。具體來說，研究測(cè)量了不同GC強(qiáng)度下ACC中PSD的強(qiáng)度。在每個(gè)時(shí)間窗內(nèi)，估計(jì)ACC每個(gè)頂點(diǎn)的GC和PSD（圖3A），并將頂點(diǎn)和時(shí)間段聚類成時(shí)空簇，得到時(shí)間（> 20

s）和空間穩(wěn)定（> 20個(gè)相鄰頂點(diǎn)）的時(shí)空模式。根據(jù)頂點(diǎn)的數(shù)據(jù)段是否屬于GC簇，這些功率譜被標(biāo)記為內(nèi)部簇或外部簇。簇內(nèi)的數(shù)據(jù)段顯示，在13-16Hz范圍內(nèi)的功率始終較低，但在 1-7Hz和30-55Hz的功率范圍內(nèi)的功率更大。（圖3B）。所有差異分?jǐn)?shù)的列表及其意義見表S1。這些結(jié)果提供了從PCC到ACC的定向影響與ACC功率變化之間的關(guān)系。由于在特定的認(rèn)知活動(dòng)中，一些慢的激活相位（theta帶）會(huì)影響一個(gè)快的激活相位（gamma帶），為此，研究測(cè)試了頻譜低端和高端之間是否存在交叉頻率耦合。如果能夠在theta和gamma分量之間發(fā)現(xiàn)這個(gè)模式（圖3B），它將提供證據(jù)表明光譜不是隨機(jī)的，而是會(huì)攜帶一定的功能信息。最后研究發(fā)現(xiàn)在3-4Hz和30-55Hz分量之間的ACC活動(dòng)的模式：gamma在3-

4-Hz幅度±π/ 2相位的附近達(dá)到峰值（圖3C）。 卡方檢驗(yàn)證實(shí)了這一結(jié)論的顯著性（圖3D）。具體來說，如果沒有相位耦合，則gamma的前5％幅度的相位角將在[-π，π]上服從均勻分布。然而，實(shí)際分布與均勻分布顯著的偏離(圖3)，卡方檢驗(yàn)也驗(yàn)證了其顯著性（χ992= 141.1，P <0.01），。在1-7-hz的波段中，沒有發(fā)現(xiàn)其他低頻成分的耦合現(xiàn)象。

圖3 10-Hz局部活動(dòng)變化與的GC波動(dòng)有關(guān)。一個(gè)對(duì)象的實(shí)例，顯示ACC的GC簇。（B）簇內(nèi)外的頻譜功率差異，用平均值表示，星號(hào)表示與零的偏差。（C）ACC在3-4Hz相位上的擬合Gamma振幅，顯示在示±π/

2附近達(dá)到峰值，每一條線代表一個(gè)樣本（D）相位角直方圖。

討論

?文章揭示了DMN中兩個(gè)核心腦區(qū)的動(dòng)態(tài)連接和局部激活的關(guān)系。利用fcMR和IMEG，定義了10Hz下PCC到ACC的有向、非對(duì)稱的GC。發(fā)現(xiàn)，隨時(shí)間變化的GC會(huì)隨著ACC的強(qiáng)度的變化而變化。13–16Hz的頻譜能量下降以及1–7 Hz和30–55 Hz的頻譜能量上升會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)的GC流。在ACC中，低頻成分和高頻成分的振幅之間也存在顯著的耦合。這些發(fā)現(xiàn)的大腦活動(dòng)的整合和分離之間的聯(lián)系，揭示了DMN中腦區(qū)間動(dòng)態(tài)的交互作用。

功能連接和局部神經(jīng)活動(dòng)可能是相互依賴的

之前的研究通常獨(dú)立的研究功能連接和局部神經(jīng)活動(dòng)，然而，在這篇文章中，作者發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)特征在時(shí)間尺度下具有一定的相關(guān)性，需要指出的是，這種關(guān)系并不能簡單的理解成因果性，這種網(wǎng)絡(luò)的相互作用可能導(dǎo)致一些頻譜強(qiáng)度的波動(dòng)，另外，腦區(qū)的局部動(dòng)態(tài)變化也可能影響網(wǎng)絡(luò)耦合，目前的分析并不能消除這種干擾，盡管如此，這個(gè)研究對(duì)表述耦合區(qū)域的工作機(jī)制提供了一種解釋。

ACC-PCC的功能連接在10Hz頻率下的構(gòu)建

在之前的一系列研究中，主要在一個(gè)大范圍的頻域中構(gòu)建靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)。其中alpha和beta是最長使用的兩個(gè)頻率范圍。這項(xiàng)研究主要利用alpha頻率來構(gòu)建ACC-PCC連接（圖１），通過GC分析發(fā)現(xiàn)在超過功能頻率下的PCC到ACC的直接定向聯(lián)系（圖2C），此外，在theta和gamma波段(圖3B)的ACC能量GC關(guān)聯(lián)表明，并非所有與網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的頻譜強(qiáng)度波動(dòng)都與網(wǎng)絡(luò)相關(guān)，這個(gè)結(jié)論可以同時(shí)在功率相關(guān)和fMRI相關(guān)上的得到驗(yàn)證。后面的結(jié)果也繼續(xù)驗(yàn)證了這個(gè)結(jié)論，。另外，交叉驗(yàn)證表明，10HZ具有最好的結(jié)果。

定向不對(duì)稱GC支持PCC是網(wǎng)絡(luò)的hub節(jié)點(diǎn)這一結(jié)論。

研究發(fā)現(xiàn)PCC到ACC方向的GC影響比反方向的要強(qiáng)（圖 2），這與后腦區(qū)域的信息流主要在alpha/beta波段相一致。這種不對(duì)稱也與PCC在大腦皮層中的結(jié)構(gòu)和功能hub中心的作用相一致。特別在一項(xiàng)研究中，PCC被發(fā)現(xiàn)可以在不同的狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)之間進(jìn)行交互。在這里，對(duì)ACC的定向影響可能是在DMN中執(zhí)行的PCC的協(xié)調(diào)活動(dòng)的一部分。如果是這樣，ACC的相關(guān)光譜變化可能有助于闡明網(wǎng)絡(luò)協(xié)調(diào)活動(dòng)的神經(jīng)活動(dòng)。另外，沒有觀察到從ACC到PCC的GC在GC中的主導(dǎo)地位。一種可能性是，其包含太少的theta周期長度，無法有效的對(duì)GC進(jìn)行估計(jì)。盡管枕葉皮層被認(rèn)為具有很強(qiáng)的靜息狀態(tài)alpha振蕩，但它在GC(圖2C)中并沒有得到一致的ROI。其次，雖然在其他頻率帶中有可能存在SNR差異，但是在其他頻率的GC映射中沒有得到一致的ROI(圖S1和S2)。第三，雖然皮層表面上的信噪比MEG的來源要高，但是其并沒有顯示出MEG的GC流更大的價(jià)值(圖S1和S2)。

交叉頻率耦合揭示ACC的皮質(zhì)興奮調(diào)節(jié)中的作用

盡管兩者都是DMN的核心區(qū)域，但是ACC的功能與PCC不同。在基于任務(wù)的行為研究中，ACC被認(rèn)為是一個(gè)與執(zhí)行功能和目標(biāo)導(dǎo)向行為相關(guān)的主要區(qū)域。在這里，theta和gamma頻率之間發(fā)現(xiàn)的相振幅關(guān)系被稱為皮質(zhì)興奮性的神經(jīng)生理反射。在靜息狀態(tài)下，有一個(gè)執(zhí)行功能的功能區(qū)域不斷調(diào)整，使大腦能夠靈活地從被動(dòng)狀態(tài)切換到主動(dòng)行為狀態(tài)，這一發(fā)現(xiàn)可能為進(jìn)一步研究這一假設(shè)提供了一個(gè)方向? 。

最后，文章最后提到這里存在的“隱藏節(jié)點(diǎn)”問題(從PCC到ACC的影響可能會(huì)經(jīng)過第三個(gè)區(qū)域，在GC圖中無法直接計(jì)算得到。由于目前進(jìn)行的映射覆蓋了大腦皮層的所有頂點(diǎn)，如果存在，隱藏的影響很可能來自于皮層下的結(jié)構(gòu)。由于缺乏皮質(zhì)下的記錄，這個(gè)問題無法從目前的數(shù)據(jù)中得到解決。

附加材料：

圖S1，在所有的受試者中ACC種子點(diǎn)不同頻率的的流入(A)和流出(B)ROIs，。黑圓圈標(biāo)記了5個(gè)樣本種子的位置。

圖S2在所有的受試者中PCC種點(diǎn)的不同頻率的的流入(A)和流出(B)ROIs，。黑圓圈標(biāo)記了5個(gè)種子點(diǎn)的位置。

圖S3 與圖3B的比較，在情景記憶檢索任務(wù)中，與10-hz的GC波動(dòng)相關(guān)的ACC能量變化。

圖S4 GC的弱自相關(guān)活動(dòng)，（A）x與y 之間的流出，（B）z到x和y之間的流出。所有的圖利用最頂部圖的相同坐標(biāo)。GC利用Geweke提出的F分?jǐn)?shù)得到，每個(gè)圖表示了在一個(gè)參數(shù)設(shè)置下流出等級(jí)的F改變。參數(shù)b表示在x對(duì)有的影響接近于零時(shí)，y對(duì)x的影響強(qiáng)度，h控制x和y間的流出k控制z到x和y的流出，曲線結(jié)果由200次循環(huán)取平均得到。

圖S5 GC的強(qiáng)自相關(guān)活動(dòng)，（A）x與y 之間的流出，（B）z到x和y之間的流出。所有的圖利用最頂部圖的相同坐標(biāo)。GC利用Geweke提出的F分?jǐn)?shù)得到，每個(gè)圖表示了在一個(gè)參數(shù)設(shè)置下的流出等級(jí)的F改變值。參數(shù)b表示在x對(duì)有的影響接近于零時(shí)，y對(duì)x的影響強(qiáng)度，h控制x和y間的流出k控制z到x和y的流出，曲線結(jié)果由200次循環(huán)取平均得到。

圖S6 ACC和PCC之間的MEG激活的GC。利用多元回歸法在參得到了正交化信號(hào)，將每個(gè)ROI的信號(hào)視為一個(gè)向量。在不同ROI間計(jì)算GC。每個(gè)條都是對(duì)信號(hào)序列、腦區(qū)和樣本的平均值。誤差條表示樣本之間的SE。星星代表不同樣本的配對(duì)t測(cè)檢驗(yàn)的顯著性水平（P小于0.01)。

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圖 S7 zero-PACF時(shí)間序列百分比的直方圖

圖S8 為了驗(yàn)證有效性進(jìn)殘留白度測(cè)試，為了提高計(jì)算效率，在種子點(diǎn)和隨機(jī)抽取的頂點(diǎn)間取樣1000個(gè)模型，占總模型的1/10.（A）疊加了29個(gè)樣本的數(shù)值的殘差自相關(guān)箱形圖。在每個(gè)受試者的每個(gè)滯后值中，框圖顯示了中位數(shù)（框內(nèi)的線），上分位數(shù)（框的上側(cè)線），下分位數(shù)（框的下側(cè)線）和異常值（在黑色邊界之外的交叉線） 的自相關(guān)分?jǐn)?shù)分布在1000個(gè)模型上。 （B）針對(duì)每個(gè)樣本，分布在1000個(gè)模型上的殘差互相關(guān)圖。

表S1簇內(nèi)和簇外的強(qiáng)度差異統(tǒng)計(jì)信息

表S2 參數(shù)設(shè)置

參考文獻(xiàn)：Tang W, Liu H, Douw L, et al. Dynamic connectivity modulates local activity in the core regions of the default-mode network[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017, 114(36): 9713-9718.