過(guò)去的二十多年里，科學(xué)家們研發(fā)了多種新的肽，并發(fā)現(xiàn)了關(guān)于肽如何改善皮膚的新知識(shí)?；瘖y品中使用的肽類(lèi)在不斷增加。

本文總結(jié)了化妝品中所用的內(nèi)源性和外源性抗衰老肽及相關(guān)數(shù)據(jù)。其中一些肽已經(jīng)被證明了它們的有效性。在文獻(xiàn)記載的肽中，如銅三肽，目前仍處在研究階段，棕櫚酰五肽-4和肌肽是應(yīng)用較成熟的成分。此外，還有更多的其他肽也逐步用于化妝品產(chǎn)品，但相對(duì)的研究結(jié)果很少，或者還沒(méi)有發(fā)表參考文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)。

1.? 肽和蛋白質(zhì)是氨基酸聚合物

肽是一種短鏈氨基酸?！半摹边@個(gè)名字來(lái)源于Pepton[Peptos：消化的(希臘語(yǔ))]。天然存在的肽具有細(xì)胞通訊功能，如蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移、氨基化、血管生成和黑色素生成[1]等，從而發(fā)生多種生理過(guò)程，包括防御、免疫、應(yīng)激、生長(zhǎng)、動(dòng)態(tài)平衡和生殖[2]。第一種關(guān)于肽的解釋是由Emil Fischer和Hofmeister在19世紀(jì)初描述的。肽的第一次合成是由Fischer和Fourneauin于1901年發(fā)表的[3]。費(fèi)舍爾將第一種肽描述為甘氨酰-甘氨酸，在他的演講中解釋了更多的肽結(jié)構(gòu)，如二肽、三肽和多肽[4]。幾年后，科學(xué)家們合成了新的多肽，也獲得了更多天然的多肽，并對(duì)它們的功能有了更多更全面的了解。除了不斷增長(zhǎng)的對(duì)天然肽和合成肽的認(rèn)識(shí)外，科學(xué)家們還開(kāi)發(fā)了不同的合成肽。甘氨酸-組氨酸-賴(lài)氨酸銅(Cu-GHK)是由Loren Pickard于1973年開(kāi)發(fā)的。上世紀(jì)80年代末，銅肽被引入護(hù)膚品中。即使在彼時(shí)，肽的開(kāi)發(fā)仍然緩慢，直到2000年初，棕櫚酰五肽-4才合成出來(lái)，自此，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出許多短的、穩(wěn)定的合成肽，這些肽在細(xì)胞外基質(zhì)合成、色素沉著、先天免疫和?氨基轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。這些肽被用來(lái)刺激膠原蛋白、傷口愈合、達(dá)到“肉毒桿菌樣”的皺紋舒展，以及抗氧化、抗菌和美白效果等。外用化妝品肽可分為信號(hào)肽、轉(zhuǎn)運(yùn)肽、神經(jīng)遞質(zhì)抑制肽和酶抑制肽等幾個(gè)主要類(lèi)別。

化妝品中使用的肽必須具有一定的特性，才能獲得良好的效果?？诜》肿与牡奈胀緩接兴姆N：質(zhì)子偶聯(lián)的小肽轉(zhuǎn)運(yùn)載體1（PepT1）轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，細(xì)胞穿越肽（CPP）細(xì)胞穿透途徑、內(nèi)吞途徑和細(xì)胞旁路途徑（Gilbert et al，2008）。

而外用小分子肽的吸收，歷史上，人們一直認(rèn)為由于皮膚屏障的原因，肽的分子量應(yīng)小于500Da，否則肽不能通過(guò)屏障。由于肽通常具有較好的親水性和極性基團(tuán)，很難透過(guò)脂質(zhì)屏障，因此為了提高它們的親脂性和滲透性，通常會(huì)給肽接上親脂性的鏈，就是我們常見(jiàn)的棕櫚酰xx肽（相當(dāng)于給親水性的肽穿件馬甲或發(fā)簽證）。易吸收的肽，其辛醇/水的分配系數(shù)的適中對(duì)數(shù)應(yīng)在1~3之間，熔點(diǎn)應(yīng)低于200C，水溶性應(yīng)>1mg/mL，應(yīng)不含或極少極性中心[6]。更新的研究表明，較大的分子可以穿過(guò)皮膚屏障，特別是在干燥和老化的皮膚[7，8]的情況下。合成肽由氨基酸鏈組成，現(xiàn)在可以用不同的方式對(duì)其進(jìn)行修飾，以實(shí)現(xiàn)不同的功能，如增加皮膚通透性，增加特殊受體的結(jié)合力，增加穩(wěn)定性和溶解性。目前有多種肽用于化妝品中，但鮮有體內(nèi)功效活性數(shù)據(jù)[2，6]。此外，市面上有些肽的混合物，已在化妝品配方中進(jìn)行了測(cè)試，因此在許多情況下，個(gè)別肽對(duì)皮膚的實(shí)際效果尚不清楚?；瘖y品宣稱(chēng)的有效性?xún)H限于改善皮膚外觀。改善化妝品功能可能會(huì)導(dǎo)致陽(yáng)離子類(lèi)從化妝品類(lèi)重新歸類(lèi)到藥物類(lèi)，這往往是不可取的，也限制了其發(fā)展的可能性。多肽的研究應(yīng)旨在鑒定多肽的作用方式，并將其用于化妝品和/或醫(yī)藥用途。有效活性物質(zhì)的先決條件必須在使用前仔細(xì)確認(rèn)，研究設(shè)計(jì)應(yīng)該謹(jǐn)慎進(jìn)行，并且應(yīng)該獲得最佳效果。用今天的方法，可以識(shí)別受體激活、功效的準(zhǔn)確性機(jī)制信息。近十年來(lái)，活性肽的開(kāi)發(fā)為化妝品和藥用護(hù)膚品開(kāi)辟了一個(gè)新的領(lǐng)域。

2.觸發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)的肽（多米諾骨牌）

它們是從細(xì)胞外基質(zhì)中釋放出來(lái)的，也被稱(chēng)為基質(zhì)素或膠原刺激物。有了這些肽，膠原、彈性蛋白、蛋白多糖、糖胺聚糖（中性GAG和酸性GAG，酸性GAG即透明質(zhì)酸）和接蛋白的增殖就會(huì)增加。因此，隨著皮膚基質(zhì)細(xì)胞的再生，光損傷皮膚的色素沉著和細(xì)紋及皺紋減少，皮膚彈性增強(qiáng)，皮膚看起來(lái)也就更光滑更柔和。以修復(fù)信號(hào)序列為模型的合成肽，如本節(jié)所述，已被開(kāi)發(fā)用于恢復(fù)皮膚活力。

2.1.肌肽和N-乙酰肌肽二肽：

具有促進(jìn)傷口愈合的活性，天然存在于肌肉和腦組織中，濃度很高。肌肽是一種清除活性氧簇的物質(zhì)，也是氧化應(yīng)激過(guò)程中細(xì)胞膜脂肪酸過(guò)氧化生成的一種α-β不飽和醛。低分子量水溶性未經(jīng)修飾的二肽β-Ala-His，對(duì)皮膚的親和力很小，不會(huì)超過(guò)角質(zhì)層的第一層，然而，親脂肽棕櫚酰β-Ala-His，可擴(kuò)散到角質(zhì)層、表皮和真皮皮膚層。在兩個(gè)分別為期四周的雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、半臉臉研究中，觀察了女性(30-70歲)眼周皺紋的變化(研究1，42名志愿者；研究2，35名志愿者)。測(cè)試產(chǎn)品中含有煙酰胺、肽PAL-KT和PAL-KTTKS以及肌肽，可改善眼眶周?chē)つw，增強(qiáng)光滑度并減少較大的皺紋深度[10]。一項(xiàng)雙盲UV照射研究中，將現(xiàn)有產(chǎn)品中由不同活性成分(SPF50、光解酶、核酸內(nèi)切酶、8-氧鳥(niǎo)嘌呤糖基化酶、肌肽、阿拉嗪和麥角硫氨酸)與DNA修復(fù)、抗氧化劑和生長(zhǎng)因子成分組成的復(fù)合物與DNA修復(fù)、抗氧化劑和生長(zhǎng)因子成分進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)該配方在減少人體皮膚活檢組織中的嘧啶二聚體、蛋白質(zhì)羰基化和8-氧-7，8-二氫-20-脫氧鳥(niǎo)苷（8-O-gua）方面有效。在持續(xù)紫外線照射后，該配方似乎還能增強(qiáng)皮膚細(xì)胞的基因組和蛋白質(zhì)組完整性。因此，該配方可以潛在地降低了紫外線誘導(dǎo)的皮膚老化和非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)[11]。在一項(xiàng)為期六個(gè)月的研究中，20名健康志愿者(照片類(lèi)型II或III)接受了肌肽和N-乙酰肌肽制劑的實(shí)驗(yàn)。肌肽和N-乙酰肌肽單獨(dú)在水溶液中與對(duì)照組相比，紅斑的減少分別為3.6%和7.3%。兩種多肽均表現(xiàn)出抗氧化能力，與載體聯(lián)合使用可提高物質(zhì)的皮膚穿透能力，具有較高的抗氧化性。N-乙酰肌肽被認(rèn)為是一種有趣的皮膚病用親水性抗氧化劑[12]。

肌肽是唯一人體中存在的人同源肽，其安全性和功效是目前肽中最為可靠的一種。

2.2.超乙酰三肽-2

在兩組半臉實(shí)驗(yàn)中評(píng)價(jià)了超乙酰三肽-2。其中一項(xiàng)研究通過(guò)硅膠倒模法檢驗(yàn)10名志愿者(56天)頜部的抗皺和抗松弛效果；另一項(xiàng)研究是針對(duì)13名健康志愿者的皮膚彈性、(28天）緊致度的研究。根據(jù)研究，超乙酰三肽-2對(duì)皺紋、彈性和下垂有改善作用[13]。

2.3.三肽-10瓜氨酸

三肽-10瓜氨酸是一種裝飾素樣四肽，用于特異性靶向膠原蛋白。在對(duì)43名健康志愿者(年齡40-58歲)進(jìn)行的雙盲、安慰劑對(duì)照的平行研究結(jié)果顯示，三肽-10瓜氨酸纖毛直徑上表現(xiàn)出均勻性，并且由于更好的膠凝聚力而增加了皮膚的柔軟度[14]。

2.4.棕櫚酰三肽-1

又稱(chēng)PAL-GHK和棕櫚酰寡肽，是膠原蛋白更新的信使肽。就其活性而言，它與維甲酸相當(dāng)，不會(huì)引發(fā)刺激性。膠原蛋白和糖胺聚糖的合成得到明顯改善，表皮屏障得到加強(qiáng)，皺紋減少。提示該肽可作用于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，刺激成纖維細(xì)胞增殖，可用于化妝品、抗皺護(hù)膚品和彩妝產(chǎn)品。在一項(xiàng)有15名女性參加的研究中，每天使用兩次含有棕櫚酰三肽-1的乳膏，持續(xù)四周，結(jié)果顯示皺紋長(zhǎng)度、深度和皮膚粗糙度在統(tǒng)計(jì)上顯著減少。另一項(xiàng)研究將賦形劑和棕櫚酰三肽-1同時(shí)應(yīng)用于23名健康女性志愿者的皮膚，為期4周[9]，表明其能增加皮膚厚度(與單獨(dú)使用賦形劑相比，約4%)[15]。PAL-GHK三肽和PAL-GQPR四肽的組合作為一種抗皺化合物上市，其商標(biāo)為Matrixyl3000。

一項(xiàng)包含28名志愿者的雙盲隨機(jī)臨床研究顯示，在患者的半臉和一只前臂上每天兩次涂抹包含該活性化合物的面霜，而面部另一半和另一只前臂僅使用安慰劑，添加該活性物的面霜可有效抑制皺紋和增加皮膚色調(diào)，改善皺紋深度、體積和密度，降低皮膚粗糙度和復(fù)雜性，減少深層皺紋占據(jù)的面積，提亮膚色[16]。

Matrixyl3000是抗衰老產(chǎn)品中使用最普遍的肽。

2.5．棕櫚酰三肽-3/5

棕櫚酰三肽-3/5模擬細(xì)胞外基質(zhì)蛋白血小板反應(yīng)素-1(TSP-1)的作用，TSP-1是一種天然存在的促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）活性的分子。在動(dòng)物模型和人真皮成纖維細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中，TSP-1局部起到促進(jìn)傷口愈合的作用，并且被認(rèn)為在皮膚結(jié)構(gòu)的發(fā)育中非?；钴S[17]。TSP-1蛋白的短序列Lys-Arg-Phe-Lys與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）刺激有關(guān)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）反過(guò)來(lái)導(dǎo)致皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的I型和III型膠原的數(shù)量持續(xù)增加。棕櫚酰三肽-3/5(SYN?-COLL)在體內(nèi)外的研究中通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）促進(jìn)膠原的生成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，棕櫚酰三肽-3/5可促進(jìn)膠原合成。體外研究表明，棕櫚酰三肽-3/5還可通過(guò)抑制MMP1和MMP3防止膠原降解。棕櫚酰三肽-3/5似乎促進(jìn)膠原合成，并減少膠原分解。更多的數(shù)據(jù)顯示，棕櫚酰三肽-3/5在減少皺紋方面的效果大約是空白對(duì)照的3.5倍[5]。通過(guò)Primos表面粗糙度測(cè)量，棕櫚酰三肽-3/5(10-25ppm)乳膏配方的人體結(jié)果中對(duì)皺紋減少顯示出劑量依賴(lài)性[18]。在一項(xiàng)對(duì)60名中國(guó)志愿者進(jìn)行的研究中(84天，每日使用兩次)，棕櫚酰三肽-3/5的抗皺紋和降低皮膚粗糙度效果優(yōu)于對(duì)照組、安慰劑和含有PAL-GHK的面霜[6]。

2.6.棕櫚酰三肽-38

棕櫚酰三肽-38在皮膚中的再生是通過(guò)角質(zhì)形成細(xì)胞的持續(xù)增殖和分化實(shí)現(xiàn)的。表皮和真皮干細(xì)胞是皮膚持續(xù)更新的基礎(chǔ)。成人干細(xì)胞是皮膚組織更新的唯一來(lái)源。用含有蘋(píng)果干細(xì)胞提取物、尿素、肌酸和棕櫚酰三肽-38(序列：PAL-Lys-Met(O2)-Lys-OH)的皮膚美容產(chǎn)品涂抹面部，每天2次，連續(xù)28天，并對(duì)32例出現(xiàn)魚(yú)尾紋的女性敏感皮膚進(jìn)行臨床和儀器評(píng)估。結(jié)果表明，既不能明顯增加真皮的密度和彈性，也不能起到抗皺的作用?？顾ダ暇A改善了老化的皮膚體征，一周后取得了第一個(gè)明顯的效果[19]。

2.7.棕櫚酰五肽-4

棕櫚酰五肽-4(Matrixyl）是一種高度特異的小分子生物活性肽，具有刺激彈性蛋白、粘連蛋白、氨基葡萄糖多糖（GAG這點(diǎn)也是玻色因的主宣稱(chēng)作用）和膠原(特別是Ⅰ、Ⅲ和IV型)的合成，支持細(xì)胞外基質(zhì)的功能。KTTKS結(jié)構(gòu)與I型膠原(或I型前膠原)前體有關(guān)。KTTKS對(duì)I型、III型膠原和粘連蛋白的刺激作用似乎主要與生物合成途徑有關(guān)，而不是輸出或降解途徑。KTTK分子量為563.64Da，PAL-KTTKS為802.05Da。在一項(xiàng)采用安慰劑對(duì)照的雙盲研究中，每天在右眼周應(yīng)用PAL-KTTKS(0.005%)制劑，為期28天[21]，結(jié)果表明，皺紋深度、皺紋厚度和皮膚硬度分別減少了18%、37%和21%。這些結(jié)果在另外兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照的雙盲研究中得到證實(shí)(分別為42名和35名受試者)，研究對(duì)象為中度到明顯的眶周皺紋[10]。

2.8.棕櫚酰四肽-7

棕櫚酰四肽-7(Rigin)是免疫球蛋白G的一個(gè)片段，棕櫚酰四肽-7在基礎(chǔ)水平上減少I(mǎi)L-6的分泌，并可對(duì)抗UVB照射后的損傷。通過(guò)反射共聚焦顯微鏡研究表明，與安慰劑相比，棕櫚酰寡肽和棕櫚酰四肽-7的混合物可增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)[24]。另外60名健康的光老化志愿者(年齡45-80歲)用含有棕櫚酰四肽-7和另一種活性成分的制劑進(jìn)行了為期12個(gè)月的測(cè)試,可以減少面部皺紋。

2.9.棕櫚酰六肽-12

棕櫚酰六肽-12是生物肽-EL中的肽，在皮膚真皮中產(chǎn)生反應(yīng)，刺激膠原蛋白和彈性蛋白、連接蛋白和糖胺聚糖合成。據(jù)信，它通過(guò)減少關(guān)鍵皮膚細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6(IL-6)來(lái)發(fā)揮作用。IL-6是一種促進(jìn)彈性蛋白合成的分子，反過(guò)來(lái)會(huì)加速皮膚基質(zhì)降解，從而促進(jìn)皺紋的發(fā)生，并導(dǎo)致皮膚的彈性和彈性的喪失，因此，IL-6是一種促進(jìn)DNA胺化的分子，從而導(dǎo)致皮膚基質(zhì)的加速降解，從而導(dǎo)致皮膚皺紋形成并皮膚失去的彈性和緊致性。在對(duì)10名年齡在32-56歲的女性志愿者進(jìn)行的一個(gè)月的雙盲研究中，受試者每天兩次涂抹含4%棕櫚酰六肽-12的輕質(zhì)乳劑或安慰劑，結(jié)果顯示可改善彈性、緊致度、皮膚疲勞性[26]。

2.10.乙酰四肽-9/11

據(jù)報(bào)道，乙酰四肽-9/11能刺激I型膠原和熒光素的合成，臨床研究證明，使用乙酰四肽-9(17名女性志愿者)或乙酰四肽-11(19名女性志愿者)會(huì)增加真皮層厚度。這兩種肽都比安慰劑更有效[27]。

2.11.四肽-21四肽-21

又名GEKG，由ECM蛋白衍生而來(lái)。其氨基酸序列為甘氨酸-谷氨酸-賴(lài)氨酸-甘氨酸。體外研究表明，該肽在蛋白水平和基因水平上增加了I型膠原的產(chǎn)生，增加了透明質(zhì)酸合成酶1的產(chǎn)生，并顯著增加粘連蛋白(GEKGconc)的表達(dá)。0.001%)。在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究中(10名女性/8周)，測(cè)量了膠原(COL1A1)、前膠原、透明質(zhì)酸和?連接蛋白的增加，以及皮膚彈性。對(duì)30名受試者進(jìn)行了一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，以分析GEKG對(duì)面部皺紋的影響。GEKG?可顯著降低皮膚粗糙度。在一項(xiàng)有60名受試者的GEKG與PAL-KTTKS的對(duì)比研究中，GEKG在8周內(nèi)每天兩次治療后彈性增加了41.3%，而PAL-KTTKS則改善了35.6%[28]。

2.12.四肽PKEK

四肽PKEK，具有美白皮膚的作用。用PKEK——處理人角質(zhì)形成細(xì)胞，可顯著降低UVB刺激的白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α的基因表達(dá)，最重要的是降低促阿片黑素原皮質(zhì)醇(POMC mRNA)的表達(dá)。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、載體對(duì)照的研究中，10名健康志愿者在四周后接受了PKEK測(cè)試，可抑制中波紫外線誘導(dǎo)的皮膚區(qū)IL-1α、IL-6、IL-8、TNF-α、POMC和酪氨酸酶基因的上調(diào)。第二項(xiàng)研究是對(duì)39名高加索女性進(jìn)行半臉測(cè)試，將PKEK與抗壞血酸磷酸鈉聯(lián)合使用6周后，面部色素斑點(diǎn)明顯消退。

2.13.六肽-11

六肽-11(Pentamine-6)最初是從酵母發(fā)酵過(guò)程中分離出來(lái)的，但后來(lái)因純度問(wèn)題而采用合成工藝。一項(xiàng)對(duì)25名健康志愿者進(jìn)行的安慰劑對(duì)照研究表明，在四周內(nèi)每天使用兩次，皮膚彈性和緊致度得到改善[6]。

2.14六肽-14

六肽-14可促進(jìn)膠原合成及成纖維細(xì)胞增殖。一項(xiàng)對(duì)29名志愿者進(jìn)行的為期12周的研究顯示，棕櫚酰六肽-14可以減少細(xì)紋和皺紋。與維甲酸進(jìn)行比較，未表現(xiàn)出刺激性[6]。

3.轉(zhuǎn)運(yùn)作用的肽（搬運(yùn)工）

載體肽可傳遞或穩(wěn)定創(chuàng)傷愈合和酶促過(guò)程所需的銅、錳等微量元素。這些肽參與銅或錳向皮膚細(xì)胞的運(yùn)輸。此外，它們可通過(guò)將銅與三肽結(jié)合而獲得的[32]。

3.1.銅三肽

銅三肽(Cu-GHK，lamin?)配合物是目前研究最廣泛的多肽之一。它在細(xì)胞外基質(zhì)中發(fā)揮作用，并在傷口或胺化中釋放，以促進(jìn)愈合。作為信號(hào)肽和載體肽，銅三肽可促進(jìn)有規(guī)律的膠原、彈性蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖的合成，并參與抗氨基化和抗氧化反應(yīng)。在化妝品應(yīng)用中，Cu-GHK用于抗衰老、抗皺紋、曬后、皮膚更新、皮膚保濕、促毛發(fā)生長(zhǎng)產(chǎn)品[33]。Cu-GHK能夠刺激細(xì)胞調(diào)節(jié)分子，促進(jìn)再生，修復(fù)皮膚和其他組織。經(jīng)GHK處理的干細(xì)胞再生并表達(dá)更多的干細(xì)胞標(biāo)志物。GHK和Gly-Gly-His(GGH)可降低腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的細(xì)胞因子IL-6[34]，從而確保促進(jìn)傷口愈合。

Cu-GHK能刺激頭發(fā)生長(zhǎng)。銅三肽復(fù)合物可確保毛囊擴(kuò)大，其效果可與米諾地爾相媲美[36]。頭發(fā)移植的結(jié)果顯示，在應(yīng)用銅三肽產(chǎn)品后，毛囊并不能得到顯著改善[37]。但外用Cu-GHK產(chǎn)品可刺激頭皮膠原合成，強(qiáng)化現(xiàn)有頭發(fā)，促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)[38]。與維生素C、維甲酸或褪黑素相比，銅三肽誘導(dǎo)的合成明顯優(yōu)于維生素C、維甲酸或褪黑素。

3.2.錳三肽-1

除了研究較多的銅三肽外，還有一項(xiàng)針對(duì)錳三肽-1的臨床研究(序列：GHK-Mn2+)。這項(xiàng)研究評(píng)估了錳多肽復(fù)合物在治療各種皮膚光損傷中的作用。在為期12周的時(shí)間里，受試者使用含有錳肽復(fù)合物的面部精華制劑，每天兩次。結(jié)果此案時(shí)，受試者的皮膚光損傷等級(jí)從中度轉(zhuǎn)變?yōu)檩p度。色素沉著的改善最為顯著。

4.神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑肽工（鳩占鵲巢）

使肌肉收縮是另一種減少常見(jiàn)衰老跡象的方案。神經(jīng)遞質(zhì)開(kāi)始與蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，最終導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)負(fù)載的囊泡與神經(jīng)細(xì)胞膜融合，膜電位中的局部陽(yáng)離子觸發(fā)鈣離子通過(guò)終末進(jìn)入神經(jīng)元，當(dāng)這些離子進(jìn)入突觸末端時(shí)，含有乙酰膽堿的囊泡加入神經(jīng)元的其他部分，釋放乙酰膽堿。這一過(guò)程是由SNAP受體蛋白介導(dǎo)，該蛋白包括囊泡相關(guān)膜蛋白、膜相關(guān)蛋白Syntaxin和突觸體相關(guān)蛋白。這些蛋白質(zhì)通過(guò)SNARE復(fù)合體直接調(diào)控囊泡的對(duì)接和融合。陷阱復(fù)合體捕獲囊泡并將其與膜融合。一旦這些囊泡發(fā)生融合，乙酰膽堿就會(huì)釋放到肌肉和神經(jīng)之間的突觸中。乙酰膽堿與位于肌肉細(xì)胞表面的乙酰膽堿受體結(jié)合，從而導(dǎo)致肌肉收縮。模擬突觸蛋白SNAP-25氨基酸序列的局部合成肽被證明是神經(jīng)分泌的特異性抑制劑。因此，這些肽也被稱(chēng)為神經(jīng)遞質(zhì)抑制肽。這些肽能穿透皮膚并放松肌肉，導(dǎo)致皺紋和細(xì)紋減少和皮膚軟化。

4.1.乙酰六肽-3

乙酰六肽-3(Argireline?)，據(jù)報(bào)道可抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，繼而具有抗皺、保濕作用。它似乎能改善皮膚的光澤和色澤。乙酰六肽-3是突觸體相關(guān)蛋白25的復(fù)制體，參與競(jìng)爭(zhēng)SNARE復(fù)合體中的一個(gè)位置，并在不破壞其任何組成部分的情況下阻止其形成。此外，它還抑制兒茶酚胺的分泌[42]。多肽濃度的增加和多肽的滲透，以及離子滲透系數(shù)的降低，受到許多參數(shù)的影響，這些參數(shù)可以?xún)?yōu)化以實(shí)現(xiàn)有效的多肽透皮輸送[43]。在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中，每天應(yīng)用兩次乙酰六肽-3(10%)與安慰劑乳膏(10名女性，30天)，顯示使用乙酰六肽-3的皮膚區(qū)域的皺紋改善了30%[44]，同時(shí)抗皺效率為48.9%，而安慰劑組為0%。

4.2.五肽-3

五肽-3(Vialox?)來(lái)源于蛇毒。它是乙酰膽堿受體的拮抗劑，阻斷突觸后膜上的神經(jīng)，導(dǎo)致肌肉松弛。臨床研究顯示，經(jīng)過(guò)28天的治療后，皺紋減少了49%，皮膚粗糙度降低了47%[46]。

4.3.五肽-18

五肽-18(Leupasyl?)模擬腦啡肽的自然機(jī)制，抑制神經(jīng)元活動(dòng)和兒茶酚胺的釋放。它的作用可以被描述為具有肉毒桿菌樣的效果；在一項(xiàng)研究中，43名婦女將含有五肽-18(0.05%)的乳膏與乙酰六肽-3(0.05%)以及兩種肽的組合進(jìn)行了比較。五肽-18、乙酰六肽-3及其組合的抗皺效果分別為11.64%、16.26%和24.62%。研究顯示五肽-18與與乙酰六肽-3[6，47]結(jié)合，有協(xié)同作用。

為了進(jìn)一步評(píng)估抗皺效果，設(shè)計(jì)了一項(xiàng)體內(nèi)研究，對(duì)象為22名女性，平均年齡為51歲。志愿者在眼眶周?chē)⑸淙舛緱U菌毒素，并進(jìn)行局部治療，每天兩次，持續(xù)6個(gè)月。與對(duì)照組相比，乙酰六肽-8和五肽-18所誘導(dǎo)的谷氨酸釋放分別減少20%和11%，而兩者聯(lián)合使用則減少40%。

4.4.三肽-3

三肽-3，也稱(chēng)為二氨基丁酰芐基酰胺二乙酸酯或SYN?-AKE，模擬斑點(diǎn)蛇毒中發(fā)現(xiàn)的一種肽Waglerin-1的作用。三肽-3作用于突觸后膜，是乙酰膽堿受體的可逆性拮抗劑。三肽-3已經(jīng)在不同的制劑中進(jìn)行了測(cè)試，研究結(jié)果顯示，在使用該制劑后不久，就能平滑皺紋和細(xì)紋的外觀[50]。當(dāng)使用4%的局部溶液時(shí)，三肽-3可以在28天后減少皺紋52%[46]。一項(xiàng)為期三個(gè)月的研究(37名女性志愿者)的結(jié)果表明，三肽-3制劑治療可以立即和長(zhǎng)期改善細(xì)紋和粗糙皺紋的外觀[51]。

4.5 芋螺毒素超家族

根據(jù)芋螺毒素基因及其前體蛋白信號(hào)肽的保守性，可將芋螺毒素分為A、O、T、M、P、I等多個(gè)超家族。α、αA、κA屬于A-超家族，ω、δ、κ、μO(píng)屬于O-超家族，μ、ψ、ΚM屬于M-超家族。O-超家族芋螺毒素(半胱氨酸模式C-C-CC-C-C)主要作用于電壓門(mén)控離子通道(又稱(chēng)電壓敏感性通道)，包括Ca2+離子通道、Na+離子通道和K+離子通道等。作用于Ca2+離子通道的只有O-超家族的ω-芋螺毒素。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)每個(gè)成員保守的半胱氨酸骨架，結(jié)合其藥理學(xué)活性，將之進(jìn)一步分為若干個(gè)家族，按其作用靶位的不同又可將其分為α、αΑ、δ、ε、γ、κ、λ、λ/χ、μ、μO(píng)、ρ、σ、ω、ψ等若干個(gè)家族。例如:O-超家族，包括ω-、μO(píng)-、δ-和κ-芋螺毒素;T-超家族，包括τ-和χ-芋螺毒素;A-超家族，包括α-、αA-和κA-芋螺毒素等。另外，還有一類(lèi)不含二硫鍵或者僅一對(duì)二硫鍵的芋螺肽(conopeptide)，由于數(shù)量少且種屬的分布相對(duì)稀少，通常直接在其名稱(chēng)后面直接加一個(gè)或兩個(gè)字母來(lái)表明其種屬來(lái)源，如contryphan-R，conantokin-G等。而δ-、μ-、μO(píng)-芋螺毒素作用于不同亞型的鈉通道，分別屬于O、M超家族，統(tǒng)稱(chēng)為鈉通道芋螺毒素。δ-芋螺毒素延緩鈉流的鈍化速度，延長(zhǎng)動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間。μ-芋螺毒素分為作用于河豚毒素敏感型(TTX-S)與不敏感型(TTX-R)兩類(lèi)，尤其是TTX-R型μ-芋螺毒素，序列短，活性高，選擇性強(qiáng)，已證實(shí)具有顯著的鎮(zhèn)痛效果。

5.酶抑制肽直接或間接抑制酶。

大豆寡肽、蠶絲溴肽和大米肽作用于皮膚細(xì)胞。上述肽抑制tTAT-超氧化物歧化酶等酶，刺激透明質(zhì)酸合成酶2。這類(lèi)物質(zhì)的機(jī)理和臨床研究還有待完善。

5.1.大豆多肽

大豆寡肽是從大豆蛋白中提取的，由3-6個(gè)氨基酸組成，大小主要在300-700Da之間。大豆低聚肽具有抗氧化、降血壓、降血脂等多種生物活性。外用大豆寡肽數(shù)據(jù)可顯著增加紫外線照射包皮表皮中Bcl2蛋白的表達(dá)，降低環(huán)丁烷嘧啶二聚體陽(yáng)性細(xì)胞、曬傷細(xì)胞、凋亡細(xì)胞、p53蛋白和Bax2蛋白的表達(dá)。局部使用大豆寡肽似乎能保護(hù)人體皮膚(9名健康男性志愿者)免受UVB誘導(dǎo)的光損傷[52]。

5.2.絲素蛋白肽絲素

溴肽是從家蠶中提取的一種絲素多肽。在小鼠模型中，tTAT-超氧化物歧化酶可穿透各種細(xì)胞和組織，并發(fā)揮抗氧化活性，從而抑制氨化并增強(qiáng)其抗炎癥活性[54]。但目前還沒(méi)有人體數(shù)據(jù)可供參考。

6.結(jié)構(gòu)蛋白消化肽

含有基于角蛋白的多肽的配方宣稱(chēng)具有止血、保濕、促進(jìn)修復(fù)和潛在的輻射防護(hù)特性。一項(xiàng)體內(nèi)安慰劑對(duì)照研究(9名患有III型至V型皮膚的健康女性)在外用護(hù)手霜與安慰劑進(jìn)行比較，測(cè)試了基于角蛋白的多肽(分子量<1000Da)(3%)與去離子水(3%)。使用角蛋白多肽的結(jié)果表明，皮膚的保水能力、水合能力和彈性都得到了改善。結(jié)果還顯示，以角蛋白肽為基礎(chǔ)的霜可以防止表面活性劑暴露相關(guān)的一些損害效應(yīng)[58]。另有研究顯示(6名和16名健康女性)，使用基于角蛋白肽(3%)的兩種不同配方(水溶液/內(nèi)羊毛脂質(zhì)體懸浮液)，可改善皮膚屏障的完整性和保水能力。

7.總結(jié)

在20年前，沒(méi)有一個(gè)科學(xué)家認(rèn)為開(kāi)發(fā)局部治療的合成或天然相關(guān)肽用于美容會(huì)有如此顯著的功效。隨著技術(shù)的升級(jí)，研究人員通過(guò)鑒別肽的序列，使得這些肽可以針對(duì)具有美容意義的重要皮膚層。

自2000年以來(lái)，多肽在化妝品中的使用急劇增加，這也突顯出深入了解不同分子以及其使用背后的生理原理的必要性。目前，多肽可以通過(guò)多種途徑進(jìn)行開(kāi)發(fā)或修飾，以獲得溶解性好、透過(guò)性好、受體活性高等優(yōu)點(diǎn)。所選擇的多肽應(yīng)具有良好的安全性和穩(wěn)定性。

本文所收載的肽清楚地表明生物活性肽在改善皮膚及其特性方面可能有廣泛的局部美容應(yīng)用。同時(shí)還表明，仍有很多工作需要做，還有很多額外的研究尚待進(jìn)行。雖然許多合成肽在皮膚治療方面的研究取得了令人滿(mǎn)意的效果，但其中一些臨床研究結(jié)果是通過(guò)使用含有肽和其他活性成分(如煙酰胺和維生素C、E)的制劑，或在有基礎(chǔ)保濕劑存在的情況下獲得的。這些臨床活體試驗(yàn)沒(méi)有區(qū)分上述肽的特異性與其他活性物質(zhì)在制劑中的作用。因此，觀察到的結(jié)果不能明確地表明所使用的肽對(duì)增強(qiáng)皮膚舒適性和改善皮膚外觀的效果。此外，還有更多的肽雖然在臨床研究中證明了他們的效果，但并未在專(zhuān)業(yè)性雜志上發(fā)表。一些臨床研究的參與者人數(shù)很少，或者只通過(guò)一項(xiàng)研究進(jìn)行。

另外，已報(bào)道的許多肽的臨床療效和作用機(jī)制尚未完全闡明。另一個(gè)阻礙肽創(chuàng)新和發(fā)展的因素是，新開(kāi)發(fā)和研究較少的肽沒(méi)有出現(xiàn)在中國(guó)化妝品成分國(guó)際命名目錄上，這對(duì)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)構(gòu)成了明顯的障礙。仍然有一些懸而未決的問(wèn)題，例如如何穿透皮膚屏障，促進(jìn)這些肽的滲透，從而提高在真皮中的目標(biāo)部位的濃度。新的問(wèn)題將促進(jìn)新的研究設(shè)計(jì)，希望有新的答案和解決方案。

（文獻(xiàn)略）