Abstract
作者構(gòu)建了三個(gè)血脂性狀與空腹胰島素（FI）和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的因果關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。
總的流程圖
1. Genetic correlations between lipid and glycemic traits
Fig 1A：HDL-C, LDL-C, TG, FI 和 HbA1c 的 estimated SNP遺傳力(SNP heritability) 分別是 0.122 [95% CI: 0.100, 0.146], 0.081 [0.064, 0.99], 0.095 [0.080, 0.111], 0.096 [0.079, 0.113], 和 0.182 [0.158, 0.206]。
Fig 1B：FI 和 HDL-C 呈很強(qiáng)的負(fù)性遺傳關(guān)聯(lián) (????= -0.657, [-0.722, -0.593], P = 6.85×10-88) ，和TG則存在正向遺傳關(guān)聯(lián)(???? = 0.380 [0.287, 0.473], P = 8.94×10-16)。盡管LDL-C, HDL-C, 和 TG之間存在強(qiáng)相關(guān)，F(xiàn)I和LDL-C則沒(méi)有觀察到遺傳關(guān)聯(lián)性。此外，HbA1c和all lipid traits 及 FI 具有遺傳關(guān)聯(lián)(HDL-C, ???? = -0.175 [-0.226, -0.124], P = 2.48×10-11; LDL-C, ???? = 0.183 [0.129, 0.236], P = 2.10×10-11; TG, ???? = 0.296 [0.228, 0.364], P = 1.25×10-7; FI, ???? = 0.127 [0.049, 0.204], P = 0.001)。
脂質(zhì)和glycemic traits之間的強(qiáng)遺傳關(guān)聯(lián)使得作者想要進(jìn)一步使用MVMR去推斷它們之間的因果關(guān)聯(lián)。
由SNP決定的表型方差的比例被稱作SNP遺傳力。
眾所周知，表型(P)由基因型(G)和環(huán)境因素(E)共同控制， 即P = G + E，遺傳力就是基因G所占的比例。
2. Causal relationships between lipids
隨后作者將一個(gè)脂質(zhì)特征作為outcome，另外兩個(gè)做為exposures，進(jìn)行了MVMR分析。（All conditional F statistics were large, suggesting no weak instrumental bias.）結(jié)果顯示HDL-C 和 TG 互相之間存在negative causal effects。LDL-C 和 TG 則存在bidirectional positive effects。此外，HDL-C 對(duì) LDL-C有獨(dú)立于TG的positive effect。
Because all traits have been normalized, the estimated effect sizes should be interpreted in the unit of 1-SD of each trait, which are 0.38 mmol/L for HDL-C, 0.87 mmol/L for LDL-C, and 0.52 log(mmol/L) for log-TG based on data from UKB。
F統(tǒng)計(jì)量：是指在零假設(shè)成立的情況下，符合F分布的統(tǒng)計(jì)量。
3. Casual relationships between lipids and FI
隨后作者使用MVMR分析了three lipid traits 和 FI 的因果關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示降低的HDL-C和升高的TG可以引起higher FI，LDL-C對(duì)FI則沒(méi)有顯著影響。The effect sizes should be interpreted in the unit of 1-SD of the natural log-transformed FI, which was 0.63 log(pmol/L)
反過(guò)來(lái)，作者通過(guò)UVMR評(píng)估了FI對(duì)three lipid traits的作用。結(jié)果顯示FI 對(duì) HDL-C 而不是LDL-C 有強(qiáng)causal effects。
作者還通過(guò)MVMR分析了casual effect of FI on HDL-C (or TG), adjusting for TG (or HDL-C)。FI 對(duì) HDL-C 的作用在 adjusting for TG 之后有降低，但仍然是顯著的。同樣的，MVMR分析顯示FI對(duì)TG也有因果關(guān)聯(lián)。
These results confirm that FI has independent causal effect on HDL-C and TG.
4. Casual relationships between lipids and HbA1c
更進(jìn)一步，作者分析了lipids對(duì)HbA1c的影響，結(jié)果顯示lipid對(duì)HbA1c水平不存在顯著影響。
但將HbA1c作為exposure，脂質(zhì)水平作為outcome時(shí)，發(fā)現(xiàn)HbA1c對(duì)LDL-C和TG存在正影響。這種影響在矯正了LDL-C/TG之后仍然存在。
5. Causal relationships between glycemic traits
Conditioning on the lipid traits, MVMR analyses suggested a strong positive effect of FI on HbA1c, and a negative effect for HbA1c on FI. Furthermore, we observed that the negative effect of HDL-C on FI and positive effect of TG on FI remained significant after conditioning on HbA1c.
Discussion
該研究結(jié)合單變量和多變量MR方法繪制了5個(gè)糖脂代謝指標(biāo)（HDL-C、LDL-C、TG、FI和HbA1c）之間的因果網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)包含13條顯著的因果通路（P<0.05/20）。TG和HDL-C、LDL-C、FI之間存在雙向因果關(guān)聯(lián)，而三種血脂性狀對(duì)HbA1c均沒(méi)有直接的因果效應(yīng)。FI對(duì)TG、HDL-C、和HbA1c表現(xiàn)出強(qiáng)的因果效應(yīng)，而HbA1c僅對(duì)LDL-C、TG和FI僅有微弱的效應(yīng)。TG和FI是此圖中兩個(gè)關(guān)鍵的性狀，更可能成為胰島素抵抗、糖尿病及其心血管并發(fā)癥的重要生物標(biāo)志物和預(yù)防靶點(diǎn)。研究指出，在糖尿病發(fā)生早期控制TG和HDL-C水平有助于降低血清胰島素水平、逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗、進(jìn)而降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而高血糖對(duì)心血管帶來(lái)的損傷效應(yīng)可能在糖尿病前期就已經(jīng)發(fā)生。
