伴隨人類衰老的大腦有氧糖酵解的損傷

伴隨人類衰老的大腦有氧糖酵解的損傷隨年齡增長(zhǎng)大腦會(huì)出現(xiàn)全腦代謝降低的情況，但這是否影響腦代謝的形態(tài)是未知的。?來(lái)自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Manu S. Goyal?等人所在的研究團(tuán)隊(duì)基于PET技術(shù)測(cè)量了從20歲到83歲的認(rèn)知正常的成年人的大腦葡萄糖攝取，耗氧量和血流量。這篇發(fā)表在Cell?Metabolism期刊上的研究發(fā)現(xiàn)了年齡相關(guān)的腦葡萄糖攝取量的減少超過(guò)氧氣利用率的下降，導(dǎo)致了大腦有氧糖酵解（AG，aerobic?glycolysis）的喪失。而在總腦葡萄糖攝取，氧氣利用和血流量的形態(tài)隨年齡保持穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，大腦有氧糖酵解的形態(tài)變化非常顯著，在較年輕的成年人大腦中顯示出高有氧糖酵解的腦區(qū)隨年齡增長(zhǎng)發(fā)生的變化尤其顯著，這說(shuō)明老化的人類大腦經(jīng)歷了特征性代謝變化，即大腦有氧糖酵解的全腦損失和形態(tài)變化。

人類大腦新陳代謝的獨(dú)特之處在于高度依賴葡萄糖的攝取，盡管大腦僅占標(biāo)準(zhǔn)體重的的2％左右，但其對(duì)葡萄糖的攝取占總體葡萄糖消耗率的20％-25％，這種過(guò)量的葡萄糖消耗被稱為“有氧糖酵解”（AG，aerobic glycolysis），即葡萄糖的非氧化代謝。最近的研究表明，大腦AG可能與突觸可塑性和學(xué)習(xí)尤其相關(guān)。在進(jìn)化過(guò)程中，與其他物種相比人類的發(fā)育過(guò)程被延長(zhǎng)和加強(qiáng)，尤其體現(xiàn)在大腦突觸可塑性，髓鞘化以及其他腦發(fā)育的延長(zhǎng)。在之前的研究中已經(jīng)確定了人類大腦區(qū)域之間的轉(zhuǎn)錄性早熟的相對(duì)差異，此外AG作為大腦發(fā)育的代謝特征也與轉(zhuǎn)錄性早熟高度相關(guān)。因此提出以下假設(shè)：

作為正常衰老過(guò)程的一部分，例如突觸可塑性和髓鞘形成的降低導(dǎo)致的大腦神經(jīng)過(guò)程的減弱，會(huì)造成AG的降低，從而可以將AG作為老化人腦中代謝變化的主要特征。

影像分析

將PET掃描像彼此配準(zhǔn)后再配準(zhǔn)到各自的MRI影像上，而MRI反配準(zhǔn)到Talairach標(biāo)準(zhǔn)空間里，然后將PET圖像模糊并重新采樣到標(biāo)準(zhǔn)空間。配準(zhǔn)和相應(yīng)的轉(zhuǎn)換過(guò)程通過(guò)軟件進(jìn)行。使用圖譜衍生的模板將每個(gè)被試的CMRGlc，CBV，CBF和CMRO2圖像縮放。

FreeSurfer分析

使用FreeSurfer軟件將MRI影像分割為皮層和皮下，灰質(zhì)，白質(zhì)和感興趣區(qū)域，ROI用于PET參數(shù)的區(qū)域估計(jì)。

部分體積校正

基于FreeSurfer定義的ROI對(duì)PET數(shù)據(jù)使用區(qū)域擴(kuò)散函數(shù)法進(jìn)行基于MR的部分體積校正。

代謝指標(biāo)選擇

1）OGI指數(shù)（氧/葡萄糖）：體素級(jí)CMRO2/CMRGlc

2）AG：AG = CMRGlc – CMRO2/6

3）GI：CMRGlc空間回歸CMRO2后所得殘差。

這三個(gè)指標(biāo)高度相關(guān)，但是由于OGI在低CMRGlc的區(qū)域噪聲較大，而GI無(wú)法解釋，因此區(qū)別于傳統(tǒng)方法中使用OGI，本文的后續(xù)研究將AG值作有氧糖酵解的主要指標(biāo)，并且當(dāng)增加有氧糖酵解時(shí)，具有更大的直觀吸引力。

為了驗(yàn)證本文提出的假設(shè)，首先對(duì)前人研究中報(bào)道的全腦代謝率進(jìn)行meta-analysis，包括成年人整個(gè)壽命周期里隨時(shí)間變化的葡萄糖攝取量(CMRGlc), 耗氧量(CMRO2), 以及血流量(CBF) 。然后使用PET獲取205名20-82歲成年人的大腦局部葡萄糖攝取量(CMRGlc), 耗氧量(CMRO2), 以及血流量(CBF)，并進(jìn)行了后續(xù)分析。

1.?全腦AG隨年齡增長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)

對(duì)CMRGlc, CMRO2, and

CBF的meta-analysis結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些指標(biāo)在童年時(shí)期呈增加趨勢(shì)，而在成年后的早期階段呈下降趨勢(shì)，隨后CMRGlc 繼續(xù)下降，而CMRO2和CBF 保持恒定水平。而本文中定義的AG指標(biāo)隨年齡增加而減少，并在60歲時(shí)趨近于0（圖1） 。

圖1

2.?腦代謝變化與年齡有關(guān)

首先對(duì)每個(gè)代謝參數(shù)（CMRGlc，CMRO2，CBF和AG）所有被試的測(cè)量值進(jìn)行分位數(shù)歸一化，這改變了獨(dú)立數(shù)據(jù)點(diǎn)的絕對(duì)定量值，保留了腦代謝形態(tài)的個(gè)體差異，還有效地消除由PET掃描儀或研究類型之間的差異引起的統(tǒng)計(jì)分布（例如平均值和SD）的差異。然后將主成分分析和多維尺度應(yīng)用于歸一化數(shù)據(jù)。被試年齡與第一主成分（PC1）相關(guān)，表明腦代謝的形態(tài)的變化與年齡顯著相關(guān)（PC1，r = 0.56，p <2*10-16; PC2，r = 0.11 ，p = 0.14）。被試的性別也與第一主成分相關(guān)（女性與男性PC1，t =-2.75，p <0.007;PC2，t = 0.93，p = 0.35）。

3. AG對(duì)大腦代謝中大量老化相關(guān)的形態(tài)變化的研究

通過(guò)評(píng)估被試與基線（來(lái)自20-23歲被試的平均結(jié)果）大腦代謝參數(shù)隨年齡增長(zhǎng)的相關(guān)變化發(fā)現(xiàn)，CMRGlc，CMRO2和CBF在整個(gè)年齡段中與基線的相關(guān)性都很高（CMRGlc minSpearman's rho= 0.92，CMRO2 min rho = 0.89，CBF min rho =0.91），而AG隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)生了明顯的變化（Pearson's r =-0.64，p <2 *10-16）（圖2）。多變量分析也證實(shí)了大腦代謝形態(tài)隨年齡變化的主要變量為AG（多變量一般線性模型，AG，p <2 *10-16; CBF，p = 0.0002 ;CMRGlc，p <0.00001; CMRO2，p = 0.07）。這些結(jié)果表明CMRGlc，CMRO2和CBF在正常衰老期間保持相對(duì)穩(wěn)定，但AG隨年齡的變化很大，但是AG這種代謝形態(tài)并沒(méi)有完全喪失，因?yàn)榇蠖鄶?shù)老年被試腦代謝的形態(tài)與年輕被試仍然相似。

圖2

此外，還研究了AG代謝隨年齡增長(zhǎng)發(fā)生變化的其他原因，通過(guò)計(jì)算每個(gè)腦區(qū)的糖酵解指數(shù)（GI＝CMRGlc空間回歸CMRO2后的殘差，表示CMRGlc和CMRO2的線性相異性），結(jié)果發(fā)現(xiàn)GI隨年齡增長(zhǎng)顯著降低（Pearson's r =-0.20，p <0.006）。這些結(jié)果說(shuō)明大腦AG的變化可能是全腦AG的量化差異以及CMRGlc和CMRO2之間關(guān)系的變化的共同結(jié)果。

4.?大腦代謝的局部變化

由于對(duì)AG年齡相關(guān)的變化的全腦組平均分析掩蓋了腦區(qū)的局部變化，為了評(píng)估大腦代謝年齡相關(guān)的區(qū)域差異，采集了205名認(rèn)知正常的成年人的PET成像數(shù)據(jù)，并計(jì)算其CMRGlc，CMRO2，CBF和腦血容量，以及用于圖像配準(zhǔn)和部分體積校正的MRI影像。 PET的腦代謝的精確定量通常需要侵入性估計(jì)動(dòng)脈輸入功能，由于本文的研究目標(biāo)是群體平均區(qū)域差異和個(gè)體間變化，因此將基于先驗(yàn)的估計(jì)與局部到全腦比例結(jié)合的方式來(lái)確定腦代謝參數(shù)的區(qū)域量值。具體地，計(jì)算了79個(gè)灰質(zhì)和白質(zhì)腦區(qū)域的CMRGlc，CMRO2和CBF的局部-全腦比例，結(jié)合基于文獻(xiàn)的年齡特異性全腦估計(jì)，以得出每個(gè)區(qū)域的代謝參數(shù)的定量值，然后計(jì)算區(qū)域AG。

圖3展示了幾個(gè)局部腦區(qū)大腦代謝參數(shù)隨年齡的變化軌跡，陰影灰色區(qū)域表示黃土曲線的SE，盡管使用基于文獻(xiàn)的全腦估計(jì)將必然掩蓋個(gè)體間定量的差異，但除了少數(shù)例外所有腦區(qū)的四類代謝都有所減少，尤其是AG的下降非常顯著。

圖3

此外，對(duì)性別匹配的年輕人（21-35歲）和老年人（60-76歲）腦區(qū)AG值分布的比較也發(fā)現(xiàn)了一些差異（圖4）：除AG量化的總體減少之外，老年人AG值在全腦分布呈“扁平化”，而年輕人不同腦區(qū)AG值明顯差異。

圖4

由此假設(shè)特定腦區(qū)老齡化相關(guān)的變化程度與年輕時(shí)腦區(qū)的AG有關(guān)：在皮層和皮下的灰質(zhì)區(qū)域和小腦中，AG隨年齡的變化與年輕時(shí)對(duì)應(yīng)區(qū)域的AG值高度相關(guān)（20-23歲年輕人的腦區(qū)AG值與該腦區(qū)AG變化的斜率，Pearson's r =-0.87，p <3×10-14）（圖5A）。此外，結(jié)合前人研究結(jié)果中成年期間具有高AG的區(qū)域與轉(zhuǎn)錄新生相關(guān)，在這些區(qū)域中AG值最年齡的下降也與轉(zhuǎn)錄新生相關(guān)（區(qū)域新生指數(shù)與AG變化斜率相關(guān)），Pearson's r =-0.79，p <0.0005）（圖5B）。這些結(jié)果表明，AG隨年齡增長(zhǎng)的損失主要發(fā)生在人類大腦早期發(fā)育最快的腦區(qū)。

圖5

總結(jié)

盡管腦AG對(duì)不同代謝途徑的分配可能是復(fù)雜的并且需要進(jìn)一步的研究，但其隨著年齡增長(zhǎng)的減少可能由于隨著年齡增長(zhǎng)大腦突觸和髓磷脂的減少。目前尚不清楚皮質(zhì)髓鞘形成的隨年齡增長(zhǎng)在相關(guān)腦區(qū)的變化是否符合文本確定的腦AG的腦區(qū)變化，但是從人類連接組項(xiàng)目的壽命延長(zhǎng)的新方法和數(shù)據(jù)可以直接測(cè)試這一假設(shè)。AG的損失也可能通過(guò)戊糖磷酸途徑抑制氧化應(yīng)激的神經(jīng)保護(hù)作用，增加氧化損傷的風(fēng)險(xiǎn)。大腦的許多老化相關(guān)的病癥與氧化應(yīng)激相關(guān)，包括神經(jīng)變性疾病如帕金森病和阿爾茨海默病。AG相關(guān)的神經(jīng)保護(hù)通?？梢缘挚鼓X中突觸可塑性的潛在成本，但在老化的腦中，這種神經(jīng)保護(hù)作用的喪失可能導(dǎo)致活性氧物質(zhì)的高度損傷。若為真，則可以預(yù)測(cè)人類大腦的新生區(qū)域，即初始高腦AG的區(qū)域?qū)⑻貏e容易受到這種形式的損害，可能解釋了晚期發(fā)展腦區(qū)與其神經(jīng)退行性之間的關(guān)系。

綜合本文的研究結(jié)果，腦AG及其初始形態(tài)隨著大腦的正常老化逐漸減弱，而且這些變化發(fā)生在沒(méi)有淀粉樣蛋白病理學(xué)或腦部病理學(xué)的情況下，表明它們代表正常腦代謝老化的“基線模式”，因此可以將AG作為人類腦力衰老的一種生物標(biāo)記物。

參考文獻(xiàn)：Goyal M S, Vlassenko A G, Blazey T M, et al. Loss of Brain Aerobic Glycolysis in Normal Human Aging[J]. Cell Metabolism, 2017, 26(2): 353-360. e3。

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