編者按

隨著CAR-T細胞療法的蓬勃發(fā)展，每月都會出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術。小編嘗試把其中一些編錄于此，以鼓勵我們的患者——抗癌路上，有無數(shù)的科學家、醫(yī)務工作者和我們并肩作戰(zhàn)，并且不斷取得新的勝利。

01

雙靶向CAR-T細胞

在肺癌、乳腺癌、胃 腸道和卵巢的晚期癌癥患者中，有一種常見且致殘的并發(fā)癥——伴有惡性胸腔積液或惡性腹水的胸膜和腹膜轉移。它的出現(xiàn)預示著快速的生活質量惡化以及極差的預后。由于無法治愈這種并發(fā)癥，人們的努力一直集中在對癥管理上，而不是對腫瘤的控制或延長生存期。

研究人員開發(fā)了一種新型的PD-L1靶向嵌合開關受體 (PD-L1.BB CSR)，它可以在惡性胸腔積液或惡性腹水的環(huán)境中與PD-L1抗原結合，將抑制信號轉換為4-1BB信號。通過在具有第二代腫瘤相關抗原特異性CAR的T細胞上同時表達，PDL1.BB CS 修飾的雙靶向CAR-T細胞在患者來源的惡性胸腔積液或惡性腹水中表現(xiàn)出增強的適應性和功能。更重要的是，雙靶向CAR-T細胞的區(qū)域遞送可以使異種移植模型中胸膜和腹膜轉移瘤快速且持久根除。

這項研究揭示了PD-L1.BB CSR修飾的雙靶向CAR-T細胞在胸膜和腹膜轉 移瘤治療中的臨床應用。基于這項研究，研究人員在胸膜或腹膜轉移患者中啟動了1期臨床試驗（NCT04684459）。

02

年齡與CAR-T細胞治療效果

由于復發(fā)或難治性大細B胞淋巴瘤主要出現(xiàn)在老年人中，CAR-T細胞治療的年齡限制可能會影響其適用性。最近，研究人員對德國兩款CAR-T細胞axicabtagene ciloleucel (axis -cel)和tisagenlecleucel (tissa -cel)進行的分析顯示，年齡并不是無進展生存期的不利預測因素，這種類型的治療不存在嚴格的年齡上限。實際上，每十年0.904的風險比表明CAR-T治療的結果隨著年齡的增加而改善。

研究人員對樣本中年齡小于65歲和大于65歲的患者進行了后續(xù)分析。173例接受axic治療和183例接受tisa-cel治療的患者中，140例患者年齡在65-83歲（中位年齡71歲），216例患者年齡在19-64歲(中位年齡53歲)。其它如預處理線、性能狀態(tài)等方面，兩個年齡組之間沒有顯著差異。

分析發(fā)現(xiàn)，年輕組從診斷到給藥的時間明顯較短，盡管更積極的誘導和挽救性治療，但初級/早期治療失敗的患者比例較大。

毒性方面，年齡較大和年齡較小的患者在住院時間和較高級別細胞因子釋放綜合征的發(fā)生率方面沒有差異。然而，年齡≥65歲的患者發(fā)生高級別神經毒性的風險幾乎增加了一倍。此外，老年組的非復發(fā)死亡率往往更高，≥65歲患者12個月累計發(fā)病率為9%，而< 65歲患者為3%。

03

同種異體CAR-T細胞

Hu等人描述了他們用來自健康供體的T細胞制作CAR-T細胞RD13-01的方法，目的是降低生產成本，避免治療延遲。

他們首先需要解決CD7的問題。CD7是一種跨膜蛋白，在大多數(shù)T細胞惡性腫瘤中表達，同時也在健康T細胞中表達。為了防止CAR-T細胞自相殘殺，研究人員利用基因工程刪除了CAR-T細胞中的CD7表達。與此同時，T細胞受體及其相關的信號復合體CD3也被破壞，以減少由受體抗原通過供體的T細胞受體識別引起移植物抗宿主病的可能性。

研究人員接著要解決的是異基因產物引起的宿主免疫排斥問題。為此，他們從基因上消融了人類白細胞抗原(HLA) II類在CAR-T細胞中的表達，以降低CD4+CD7-細胞的排斥風險。同時，為了防止被宿主NK細胞攻擊，研究人員將NK細胞抑制受體結合到T細胞共刺激蛋白CD28的胞內結構域。

最后，為了彌補CAR-T細胞中CD7的缺失，研究人員又使用基因編輯技術在CAR-T細胞中加入了CD132，這可以增加白介素2的產生，促進T細胞的增殖和抗腫瘤功效。

臨床試驗表明，RD13-01治療具有可接受的安全性，沒有劑量限制毒性、移植物抗宿主病或免疫效應細胞相關神經毒性綜合征。盡管有些病人患上了細胞因子釋放綜合征，但并不嚴重，可以通過標準治療控制。就功效而言，大多數(shù)患者(82%)獲得了客觀緩解。

04

精確地打開和關閉CAR-T

與具有可預測藥效學的小分子和抗體藥物不同，CAR-T細胞作為一種“活藥物”，難以精確控制其在體內的有效性和安全性。

最近，研究人員開發(fā)了一個精確控制CAR-T細胞的多種藥物門控系統(tǒng)。研究人員將丙型肝炎病毒生命周期中的關鍵蛋白酶NS3序列整合到CAR結構中。這樣，CAR-T細胞僅在添加NS3抑制劑時才會起作用。另一方面，通過干擾NS3催化死亡突變體和靶向肽之間的結合，NS3抑制劑也可以用來關閉CAR-T細胞，從而建立包含兩種反式相關成分的off-VIPER CAR系統(tǒng)。

這個門控系統(tǒng)的功效在小鼠異種移植瘤和細胞因子釋放綜合征模型中得到了證明，并顯示了產生誘導型CAR-T調節(jié)（CAR-Treg）細胞的可行性。重要的是，與報道的可調節(jié)CAR平臺相比，VIPER CAR系統(tǒng)表現(xiàn)出優(yōu)異的性能，具有更高的動態(tài)范圍和更低的泄漏性。

值得注意的是，在目前的研究中，一些基于NS3的可調節(jié)CAR標志在缺乏充分激活的情況下顯示出泄漏的CAR活性，而其他標志則受到完全誘導后CAR功能減弱的限制。未來的研究需要進一步優(yōu)化和開發(fā)新方法。

參考文獻：

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3、Castelli S, Young R M, June C H. Off-the-shelf CAR T cells to treat cancer[J]. Cell Research, 2022, 32(12): 1036-1037.

4、Zhang J, Du B, Liu M. Let’s turn the CAR-T cells ON and OFF precisely[J]. Cancer Cell, 2022, 40(11): 1264-1266.