Nat Immu | CD8+ T細胞組織特異分化圖譜

原創(chuàng)?mumu?圖靈基因?2022-07-05 08:03?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學機制

撰文：mumu

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該研究可通過各組織環(huán)境中異同的TRM細胞特征的圖譜，提高對組織定制的免疫反應進行“編程”的可行性，促進或調(diào)節(jié)炎癥的免疫細胞可能通過轉(zhuǎn)錄工程處理，以運輸?shù)教囟ńM織中，在特定組織中保留和發(fā)揮作用。

2022年6月27日，加州大學圣地亞哥分校生物系的Ananda Goldrath教授在《Nature Immunology》上發(fā)表了一篇名為“Tissue-resident memory CD8+?T cells possess unique transcriptional, epigenetic and functional adaptations to different tissue environments”的文章。組織駐留記憶T細胞(TRM細胞)提供保護性免疫，但特定的組織環(huán)境對TRM細胞分化和動態(tài)平衡的作用尚不清楚。在本研究中，來自不同器官的小鼠CD8+?TRM細胞對病毒感染做出反應的基因表達和基因組可及性的多樣性，揭示了共有的及組織特異性的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳特征。腸和唾液腺中的TRM細胞表達轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β誘導的基因，并由持續(xù)的TGF-β信號維持，而脂肪、腎臟和肝臟中的TRM細胞則不表達。構(gòu)建轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡證實轉(zhuǎn)錄抑制因子Hic1是小腸TRM細胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并表明Hic1過表達促進了TRM細胞的分化并保護其免受感染。該研究為了解CD8+TRM細胞如何適應不同的組織環(huán)境提供了一個框架，并確定了介導這些的組織特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，為在易感染部位增強保護性記憶反應提供了策略。

機體一旦發(fā)生感染，初始的CD8+T細胞被激活，隨后經(jīng)歷增殖和分化成為效應細胞，產(chǎn)生炎性細胞因子并分泌細胞溶解顆粒。黏附分子和趨化因子將激活的T細胞招募到感染組織中。隨著感染的清除，病原體特異性T細胞群收縮，少量記憶T細胞保留在組織中，提供對再感染(TRM細胞)的長期、局部免疫。但獨特的組織環(huán)境對TRM細胞分化和功能的影響尚不清楚。

CD8+?T細胞在非淋巴組織中駐留所需的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡對于維持其他免疫細胞群在非淋巴組織中也非常重要，包括固有淋巴樣細胞(ILCs)，自然殺傷(NK)細胞和巨噬細胞。因此，TRM細胞可能使用白細胞共享的共同轉(zhuǎn)錄模塊來建立和維持非淋巴組織中的駐留。闡明“核心”組織駐留計劃依賴于識別不同于循環(huán)T細胞的TRM細胞的共同特征，但這必然忽略了在不同非淋巴組織中出現(xiàn)的差異基因表達。非淋巴組織中的T細胞面臨不同的營養(yǎng)可利用性、pH、氧分和細胞因子環(huán)境，不同組織中TRM細胞表達差異的基因以及介導功能性組織適應的基因已被確定。例如，皮膚、脂肪和腸道TRM細胞不同地表達并依賴于特定的脂肪酸結(jié)合蛋白亞型，并且典型的TRM細胞標記CD69和CD103的表達因組織而異，但CD8+TRM細胞的組織特異性基因表達程序還沒有得到全面的表征。

為了確定CD8+T細胞群在不同的組織環(huán)境中，響應系統(tǒng)性病毒感染時，出現(xiàn)的基因表達和基因組可及性變化，該團隊使用了RNA測序(RNA-SEQ)和高通量轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)分析(ATAC-SEQ)來自小腸、上皮內(nèi)淋巴細胞(IEL)、腎臟、肝臟、唾液腺(SG)、脂肪組織，以及脾和血液的細胞。單細胞RNA-seq被用來區(qū)分TRM細胞群體普遍存在的組織特異性變化與共享的、異質(zhì)的TRM細胞群體豐度的差異。這些結(jié)果使得預測TRM細胞群體的組織特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子成為可能。該研究發(fā)現(xiàn)，來自每個組織的CD8+?TRM細胞顯示出獨特的轉(zhuǎn)錄模塊和功能活性，突顯了TRM細胞的廣泛特征可能并不總是從單個組織的研究中推斷而出的關(guān)鍵觀點，并建立了理解TRM細胞分化的器官特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控的框架。

由淋巴細胞性脈絡膜腦膜炎病毒(LCMV)阿姆斯特朗感染小鼠，并在小鼠體內(nèi)廣泛的組織中產(chǎn)生CD8+?TRM細胞后，通過RNA-seq分析TRM細胞數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，各個組織（小腸、上皮內(nèi)淋巴細胞、腎臟、肝臟、唾液腺、脂肪組織，以及脾和血液）中的TRM細胞表現(xiàn)出共有的和組織特有的基因表達程序。也就是說，對同一感染做出反應的TRM細胞擁有共享的和組織特異性的基因表達程序，并為研究如何建立這一獨特且組織需求相關(guān)的關(guān)鍵保護細胞群提供了基礎。

TRM細胞表現(xiàn)出組織間和組織內(nèi)的異質(zhì)性。首先為了解決組織內(nèi)的異質(zhì)性，該團隊使用scRNA-seq來分析循環(huán)和TRM細胞群。雖然在肝臟的IV?P14細胞中CD69+細胞的頻率很低，但這些細胞出現(xiàn)了聚集；另一邊在來自唾液腺和上皮內(nèi)淋巴細胞的TRM細胞中，相同的CD103表達并沒有導致它們的聚集。因此，組織來源是影響TRM細胞基因表達的最重要因素。同時，對不同組織來源的TRM細胞scRNA-seq分析結(jié)果表明，雖然細胞內(nèi)分子和表面受體(如CD103、CD69和IL-18受體)有明確的開關(guān)表達或異質(zhì)性，但來自特定組織的TRM細胞在總體基因表達上相對相似。

TGF-β在皮膚、小腸、唾液腺和腎臟等不同組織中的TRM細胞的形成中起重要作用，也在CD103的上調(diào)中發(fā)揮直接作用。為了深入了解TGF-β可能在動態(tài)平衡期間塑造TRM細胞基因表達的組織范圍，該團隊基于TGF-β體外處理CD8+T細胞的基礎上，使用已發(fā)表的TGF-β基因表達特征，尋找豐富TGF-β信號。結(jié)果表明TGF-β評分高的細胞主要見于上皮淋巴細胞和唾液腺，且小腸和唾液腺中的TRM細胞需要持續(xù)的TGF-β信號。

利用基因表達和染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)，PageRank算法確定已知的TRM細胞調(diào)控因子，如AhR、Blimp1和Nr4a1，以及轉(zhuǎn)錄抑制因子Hic1是預測小腸TRM細胞差異基因表達的頂級調(diào)控因子之一。發(fā)現(xiàn)Hic1的表達調(diào)節(jié)TRM細胞的形成，特別在小腸中。Hic1的缺失不會阻止T細胞進入小腸，但會導致小腸中TRM細胞的存留缺陷和腎臟TRM細胞的部分喪失。

而Hic1的過表達則導致小腸中TRM細胞的聚集增加。Hic1的過度表達導致唾液腺中已建立的TRM細胞顯著減少，表明對一個組織的適應可能會破壞另一個環(huán)境中的TRM細胞的穩(wěn)態(tài)。Hic1介導了P2RX7表達的變化。Hic1過表達的CD8+TRM細胞中，P2 RX7的表達高于對照組，而Hic1基因敲除后，P2 RX7的表達降低，提示Hic1可能調(diào)節(jié)對小腸環(huán)境的適應。提示，組織環(huán)境可能提供轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡的額外重塑，從而促進對特定組織的適應。

本研究顯示不同組織中TRM細胞的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳學程序，包括廣泛共享的組織駐留和組織特異性特征。從結(jié)果觀察到TRM細胞群體中的差異，包括已知的對TRM細胞的生成和功能至關(guān)重要的基因的差異表達和依賴，并確定了以前未知的組織特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。強調(diào)了具有相同抗原特異性的TRM細胞對一系列組織環(huán)境的廣泛功能、轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳適應，從而建立了一個框架，用于識別影響特定器官內(nèi)TRM細胞群的靶點，以加強治療策略。

教授介紹

Ananda Goldrath是加州大學生物學系分子生物學系的教授，她的研究探索了記憶?T?細胞分化的機制基礎，并將其作為一種策略，對免疫系統(tǒng)進行編程，以應對組織中的病原體或惡性腫瘤。由于T細胞導航免疫反應并成為長壽記憶T細胞時，轉(zhuǎn)錄和信號事件能夠調(diào)節(jié)其生存和分化，通過識別轉(zhuǎn)錄和信號事件，了解CD8+?T細胞免疫記憶的產(chǎn)生和維持機制。其多篇高質(zhì)量研究成果已在《Nature》、《Cell》等國際著名期刊及其子刊上發(fā)表。

參考文獻

Crowl, J.T., Heeg, M., Ferry, A. et al. Tissue-resident memory CD8+ T cells possess unique transcriptional, epigenetic and functional adaptations to different tissue environments. Nat Immunol (2022).?https://doi.org/10.1038/s41590-022-01229-8