一.研究背景
頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)是一種常見的異質(zhì)性惡性腫瘤，每年全球約有50萬新發(fā)病例，包括口腔、口咽、鼻咽癌、下咽癌和喉癌。HNSCC的常規(guī)治療包括手術(shù)、放療和化療，根據(jù)TNM分期和原發(fā)部位分別或聯(lián)合使用。臨床治療的反應(yīng)在HNSCC患者中差異很大，治療結(jié)果不是十分理想，特別是在晚期疾病中。此外，化療和放療往往會產(chǎn)生顯著的毒性。因此，為每個患者選擇最佳的治療策略，識別生物標志物是至關(guān)重要的。在頭頸癌中，常規(guī)使用的是計算機斷層掃描(CT)、磁共振(MR)和正電子成像術(shù)(PET)。從這些不同的影像學模式中提取的放射學特征已被證明在治療HNSCC患者中是有用的。
因此，這次小編推薦的這篇文章研究的目的是基于放射學的非侵入性生物標記物來促進治療相關(guān)分子亞型的轉(zhuǎn)譯，用于頭頸鱗癌患者的治療選擇。
標題：Development and validation of radiomic signatures of head and neck squamous cell carcinoma molecular features and subtypes
雜志：EBioMedicine IF：6.68發(fā)表時間：2019.06.27
二.方法和材料
1) 數(shù)據(jù)：研究分析了兩個HNSCC數(shù)據(jù)集(TCGA-HNSCC用于模型開發(fā)，Stanford-HNSCC用于驗證)；基因組、統(tǒng)計學、臨床數(shù)據(jù)來自 Genomic Data Commons (GDC)(https://portal.gdc.cancer.gov/), 而對應(yīng)的CT數(shù)據(jù)來自The Cancer Imaging Archive (TCIA) (https://wiki.cancerimagingarchive.net/)。
2) 亞型分析：
文章分析了以下表型：HPV狀態(tài)；基因表達亞型；通過MethylMix方法獲得的DNA甲基化亞型；體細胞頻繁突變集合。
3) 腫瘤體積分割：在進行特征提取之前，每個樣本需要一位頭頸放射科醫(yī)師(M.C.經(jīng)驗大于10年)使用DICOM viewer Horos (https://horosproject.org)和每個軸向切片上的鉛筆工具，手工勾畫感興趣的區(qū)域(ROIs，定義為總的腫瘤體積)。
4) 定量圖像特征提取：首先將三維腫瘤切片重采樣到1×1×1 mm3的等距體素。從總腫瘤體積感興趣區(qū)域(ROI)中提取540個定量圖像特征。這些定量的圖像特征分為五組:(1)一階特征，(2)形狀和大小特征，(3)全局直方圖特征，(4)紋理特征和(5)基于過濾的特征。
5) 模型的構(gòu)建，選擇與驗證：整體流程如下圖所示
6) HPV預(yù)測模型的外部驗證：訓練一個模型來預(yù)測人乳頭狀瘤病毒狀態(tài)，使用10?×?10-CV TCGA-HNSCC和Stanford-HNSCC的分層進行外部測試。
三.結(jié)果展示
1. 患者特征和定量圖像特征
基于研究的納入和排除準則，這項工作研究了來自TCGA-HNSCC 的113個樣本以及來自Stanford-HNSCC的53例樣本（表1）?？梢钥闯龀l(fā)腫瘤解剖部位、吸煙情況、臨床T期和N期外，兩組患者的臨床特征無顯著差異。然后，從分割出的大體腫瘤區(qū)域中提取540個定量圖像特征。通過特征魯棒性分析，540個特征中有491個符合魯棒性標準，并保留下來進行進一步分析，并使用二項檢驗以及交叉驗證來進一步選取特征。
2. HPV的放射學特征
作者首先檢測定量圖像特征是否可以區(qū)分RNA定義的HPV+和HPV-患者，可以看出這個放射學模型展示出了區(qū)分HPV+和HPV-狀態(tài)的顯著能力（圖2a）。接下來，作者研究了在上述兩種放射學模型中，哪些特征組是最重要的，為了進一步解釋HPV的放射學模型，作者展示了兩個在口咽腫瘤患者的例子:根據(jù)RNA定義的HPV狀態(tài)和DNA甲基化亞型HPV+狀態(tài)，一個HPV+病例被正確預(yù)測，另一個HPV-病例也被正確預(yù)測（圖2）。HPV+腫瘤是位于舌底右側(cè)的實性強化病灶(圖2b)。HPV-腫瘤在放射學上表現(xiàn)為較強的侵襲性，有椎前筋膜浸潤的征象，咽部后脂肪模糊位于下口咽后壁，并延伸至下咽后壁（圖2c）。
3.預(yù)測其他DNA甲基化亞型、基因表達亞型以及體細胞突變
與甲基化HPV+相似，作者評估了其他四種DNA甲基化亞型的預(yù)測建模。這些分類器都取得了良好的性能（圖3a）。接下來作者研究了以前定義的基因表達亞型的預(yù)測:非典型、經(jīng)典、間質(zhì)和基底（圖3b）。此外，作者研究了放射學模型是否能夠預(yù)測HNSCC中最常見的突變基因:NOTCH1、TP53、CDKN2A、PIK3CA和NSD1的體細胞突變。發(fā)現(xiàn)NSD1的性能最顯著（圖3c）。
4. HPV放射學特征的外部驗證
接下來，作者獲得了一個獨立的隊列(Stanford-HNSCC)來進行驗證。因此，首先在TCGA-HNSCC隊列上建立訓練模型，然后在Stanford-HNSCC隊列上進行驗證。所建立的模型如下：
作者還使用VIF分析測試了放射學特征和臨床特征之間是否存在相互作用。然而，所有的VIFs都低于臨床特征和/或放射體特征，這些特征結(jié)合起來訓練臨床模型或放射體+臨床模型，表明這些特征之間缺乏多重共線性。放射性模型的驗證結(jié)果表明效果良好，且當將放射學特征與臨床特征相結(jié)合時，與放射學模型相比，性能顯著提高（圖4,5a）。與先前的研究一致，作者發(fā)現(xiàn)在HNSCC中，原發(fā)部位是HPV感染的一個強有力的指標。為了研究放射學模型是否對原發(fā)部位信息不可知，作者進一步以咽為原發(fā)腫瘤部位的Stanford-HNSCC患者為亞群對模型進行了測試，測試結(jié)果表明模型仍然效能良好（圖5b）。
四.結(jié)論
結(jié)果表明，定量圖像特征能夠區(qū)分多種分子表型。作者識別了RNA-defined HPV+ (AUC = 0.73)、DNA methylation subtypes MethylMix HPV+(AUC = 0.79)、non-CIMP-atypical (AUC = 0.77)和Stem-like-Smoking (AUC = 0.71)以及NSD1突變(AUC = 0.73)的顯著預(yù)測性能。作者在 Stanford中對HPV預(yù)測模型(AUC = 0.76)進行了外部驗證。與臨床模型相比，放射組模型優(yōu)于NOTCH1突變、DNA甲基化亞型非典型性。研究也表明，放射組學可以作為一種非侵入性的工具來識別與治療相關(guān)的HNSCC亞型，為患者分層、治療分配和臨床試驗的納入提供了可能性。
五.參考文獻
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