本周的文獻(xiàn)分享是通過給電腦共享熱點(diǎn)的情況下完成的，耗了幾個(gè)G的流量，我可真是為愛發(fā)電~

一

文獻(xiàn)題目： A map of transcriptional heterogeneity and regulatory variation in human microglia

不想看英文題目： 人類小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性和調(diào)控變異圖譜

雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 27.603; Q1)

研究意義： 小膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)育、體內(nèi)平衡和免疫防御中起著重要作用。目前對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的研究主要來(lái)自小樣本隊(duì)列或樣本受限的隊(duì)列，缺乏對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行人口規(guī)模的研究。作者從年齡、性別、病理、皮質(zhì)解剖和常見的生殖系遺傳變異等角度闡明小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄特征。

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結(jié)論：

1）總共納入了141 例樣本，質(zhì)量控制后，保留了129 例患者的 112 個(gè) RNA-seq 樣本和 9,538 個(gè)單細(xì)胞（ Smart-seq2），其中 8,662 個(gè)細(xì)胞與 GTEx 的小膠質(zhì)細(xì)胞群形成一個(gè)簇；

2）所有的小膠質(zhì)細(xì)胞均可細(xì)分為 4 個(gè)細(xì)胞亞群 A、B、C、D。細(xì)胞亞群 A 在 control 人群和腦積水患者中最常見，細(xì)胞亞群 B 在腫瘤患者中富集、細(xì)胞亞群 C 和 D 在自發(fā)性出血和外傷性腦損傷中比較常見。四個(gè)細(xì)胞亞群中，C 和 D 之前未被報(bào)道過；

3）作者接下來(lái)探索了影響小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的生物學(xué)因素，發(fā)現(xiàn)在小膠質(zhì)細(xì)胞中，260 個(gè)差異表達(dá)基因與年齡相關(guān)，上調(diào)的基因（CLEC7A、CIITA和TLR2）參與炎癥過程，下調(diào)的基因參與細(xì)胞特性（P2RY12、CX3CR1）、運(yùn)動(dòng)和增殖（CSF1R）過程； 97 個(gè)差異表達(dá)基因與性別相關(guān)，涉及補(bǔ)體途徑和突觸修剪（C1QA、C1QC和C3）；此外，解剖區(qū)域相關(guān)的差異表達(dá)基因主要為趨化因子（CCL4、CCL3、CCL4L2、CCL3L3）；

4）隨后，作者構(gòu)建了小膠質(zhì)細(xì)胞的 eQTL 圖譜，并與單核細(xì)胞和多能干細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞 (IPSDMac) 進(jìn)行比較。 總共有855 個(gè)小膠質(zhì)細(xì)胞 eQTL，其中 108 個(gè)是小膠質(zhì)細(xì)胞特有的、449 個(gè)在三個(gè)細(xì)胞類型中共有、192 個(gè)與 IPSDMac 共有、106 個(gè)與單核細(xì)胞共有；

5）對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞 eQTL 和 全基因組關(guān)聯(lián)分析 (GWAS) 發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)進(jìn)行共定位，發(fā)現(xiàn)共定位位點(diǎn)主要與神經(jīng)表型相關(guān)，包括智力、青少年/青年發(fā)病的精神障礙和神經(jīng)退行性疾病。比較有意思的是，厭倦感、智力、自身免疫性疾病相關(guān)的基因DAG1 ，其共定位 eQTL 位點(diǎn)只在小膠質(zhì)細(xì)胞和 IPSDMac 中被檢測(cè)到；

6）鑒于小膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)退行性疾病，作者接下來(lái)以阿爾茨海默?。ˋD）為模型對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞 eQTL 與 GWAS 基因座共定位結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)分析。發(fā)現(xiàn) AD 相關(guān)基因 BIN1 上的信號(hào)具有高度細(xì)胞類型特異性，只存在原代小膠質(zhì)細(xì)胞和 IPSDMac 中。ATAC-seq 的結(jié)果顯示 AD 關(guān)聯(lián)位點(diǎn) rs6733839C>T，與染色質(zhì)可及性變化顯著相關(guān)，其可通過促進(jìn) MEF2C 的結(jié)合上調(diào) BIN1 的表達(dá)，并增加 AD 風(fēng)險(xiǎn)；

亮點(diǎn)：

1）闡明了不同年齡、性別和臨床病理在小膠質(zhì)細(xì)胞之間的差異；

2）發(fā)現(xiàn)不同疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞亞群；

3）構(gòu)建了小膠質(zhì)細(xì)胞 eQTL 圖譜，發(fā)現(xiàn)多數(shù)與神經(jīng)性疾病風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)共定位，且部分 eQTL 為小膠質(zhì)細(xì)胞特有的；

文章鏈接：

• PMID: 34083789
• DOI: 10.1038/s41588-021-00875-2

公開的資料：

Raw data (fastq files and CRAM files) of Smart-seq2 and bulk RNA-seq、 Summary statistics of eQTLs：
https://ega-archive.org/datasets/EGAD00001005736

PBMC 68,000 single-cell data：
https://github.com/10XGenomics/single-cell-3prime-paper/tree/master/pbmc68k_analysis

The BLUEPRINT monocyte RNA-seq data：
https://ega-archive.org/datasets/EGAD00001002674

二

文獻(xiàn)題目： The trans-ancestral genomic architecture of glycemic traits

不想看英文題目： 血糖特征的跨祖先遺傳結(jié)構(gòu)

雜志和影響因子： Nat Genet (IF: 27.603; Q1)

研究意義： 血糖特征可用于 2 型糖尿?。═2D）診斷和心臟代謝健康監(jiān)控。迄今為止，大多數(shù)血糖特征的遺傳研究都集中在歐洲樣本上。作者匯總了多達(dá) 281,416 名無(wú)糖尿病患者（30% 非歐洲血統(tǒng)）的血糖特征全基因組關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，包括空腹血糖 (FG)、口服葡萄糖后 2 小時(shí)血糖 (2hGlu)、糖化血紅蛋白 (HbA1c)和空腹胰島素 (FI)。

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結(jié)論：

1）鑒定了 124 個(gè) FG、15 個(gè) 2hGlu、48 個(gè) FI 和 139 個(gè) HbA1c 顯著基因座；

2）跨祖先和單祖先薈萃分析鑒定了 242 個(gè)血糖特征相關(guān)的基因座，99 個(gè)為新的基因座，99個(gè)新基因座中，27 個(gè)之前被報(bào)道與 T2D 相關(guān)，說明血糖特征相關(guān)基因座在 T2D 病理生理學(xué)中發(fā)揮著重要作用；

3）對(duì)跨祖先薈萃分析鑒定的變異位點(diǎn)進(jìn)行表征，發(fā)現(xiàn)超80%的變異位點(diǎn)沒有祖先異質(zhì)性，大多數(shù)異質(zhì)性由少數(shù)變異位點(diǎn)驅(qū)動(dòng)；

4）比起單祖先薈萃分析結(jié)果，跨祖先薈萃分析鑒定的變異位點(diǎn)能解釋更多的方差；

5）以歐洲血統(tǒng)為參考人群構(gòu)建多基因評(píng)分 (PGS)，發(fā)現(xiàn)比起非歐洲血統(tǒng)個(gè)體，歐洲血統(tǒng)個(gè)體具有更好的預(yù)測(cè)能力（可見參考人群的重要性哦?。?/p>

6）對(duì)單祖先來(lái)源和跨祖先薈萃分析結(jié)果進(jìn)行精細(xì)定位，比較二者間在99%可信集（CSs）的差異，發(fā)現(xiàn)鑒定的基因座 53% 歸于樣本量提升，但祖先來(lái)源的差異使得 CSs 變異位點(diǎn)數(shù)減少了 37.5%（ 由24 下降到 15 ）；

7）對(duì)血糖特征相關(guān)信號(hào)進(jìn)行功能注釋，發(fā)現(xiàn) FG、FI 和 HbA1c 的信號(hào)顯著富集在進(jìn)化保守區(qū)域（P < 8.4 × 10 -4）。FG 和 2hGlu 信號(hào)富集在胰島組織，說明胰島對(duì) FG 和 2hGlu 表型具有重要作用；

8）99 個(gè)血糖特征新基因座中，有 34 個(gè)基因座在血液、胰島、皮下/內(nèi)臟脂肪、骨骼肌或肝臟中共定位，大多數(shù)共定位基因座被文獻(xiàn)報(bào)道影響血糖相關(guān)的通路；

9）對(duì)血糖特征進(jìn)行組織富集分析，發(fā)現(xiàn)不同血糖特征信號(hào)在組織表達(dá)中存在顯著差異，F(xiàn)G 信號(hào)在胰腺組織富集；FI 信號(hào)在結(jié)締組織和細(xì)胞（包括脂肪組織）、內(nèi)分泌腺、血細(xì)胞和肌肉中富集；HbA1c 信號(hào)在胰腺、血液和免疫系統(tǒng)中顯著富集；

亮點(diǎn)：

首次大規(guī)?？缱嫦取⒖绫硇瓦M(jìn)行血糖特征的薈萃分析，并系統(tǒng)比較了跨祖先和樣本量提升對(duì)新基因座鑒定的貢獻(xiàn)；

局限：

這篇文章還有很多工作可以補(bǔ)充，比如血糖特征相關(guān)信號(hào)對(duì)心血管疾病的影響，而不僅僅是討論 T2D ；

文章鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34059833/

doi: 10.1038/s41588-021-00852-9

公開的資料：

Ancestry-specific and overall meta-analysis summary level results：
https://www.magicinvestigators.org/

GWAS catalog (https://www.ebi.ac.uk/gwas/) :
GCST90002225, GCST90002226, GCST90002227, GCST90002228, GCST90002229, GCST90002230, GCST90002231, GCST90002232, GCST90002233, GCST90002234, GCST90002235, GCST90002236, GCST90002237, GCST90002238, GCST90002239, GCST90002240, GCST90002241, GCST90002242, GCST90002243, GCST90002244, GCST90002245, GCST90002246, GCST90002247, GCST90002248

三 (工具介紹)

文獻(xiàn)題目： snpXplorer: a web application to explore human SNP-associations and annotate SNP-sets

不想看英文題目： snpXplorer: 一個(gè)用于探索 SNP 相關(guān)表型和 SNP 集注釋的 Web 應(yīng)用程序

雜志和影響因子： Nucleic Acids Res (IF: 11.501; Q1)

一句話介紹： snpXplorer 整合了多個(gè)注釋來(lái)源、可對(duì)關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)結(jié)果和 SNP 集進(jìn)行功能注釋，注釋結(jié)果包括： SNP 相關(guān)表型、結(jié)構(gòu)變異、重組率、eQTL、連鎖不平衡模式、基因在每個(gè)組織的表達(dá)等（這個(gè)注釋結(jié)果還是不夠齊全吶~）。

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文章鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34048563/

doi: 10.1093/nar/gkab410

網(wǎng)站：

https://snpxplorer.net

源代碼、教程等：

https://github.com/TesiNicco/snpXplorer

本人（橙子牛奶糖，即陳文燕）必須在此說明，如果有任何重大的錯(cuò)誤，無(wú)論是文字上或意義上的，完全都是我的責(zé)任。然而雖然我非常歡迎批評(píng)，但是我想那只會(huì)浪費(fèi)你寶貴的時(shí)間。── 摘自《正見》

另外，如果想致謝我，請(qǐng)使用參考模版：We thank the blogger (orange_milk_sugar, Wenyan Chen) for XXX